Par Andres Ozaita
Andrés Ozaita est professeur associé au département des sciences expérimentales et de la santé de l'université Pompeu Fabra de Barcelone. Ses recherches se concentrent sur les processus cellulaires et moléculaires impliqués dans la fonction cognitive, avec une attention particulière sur le rôle du système endocannabinoïde et sa fonction modulatrice des processus cognitifs dans la santé et les situations d'handicap intellectuel.
Ses recherches ont donné lieu à une cinquantaine de publications dans des revues internationales spécialisées, ainsi qu'à un brevet international concédé sur les applications thérapeutiques du système endocannabinoïde dans le domaine du handicap intellectuel.
Le cannabis altère diverses fonctions cognitives telles que la mémoire, la perception, l'attention, la compréhension, le langage, l'orientation et la fonction d'exécution. Ces altérations ont été décrites dans des situations de consommation, soit pour des raisons récréatives ou médicales, ainsi que dans des situations expérimentales ou dans des études sur l'homme ou les animaux de laboratoire. Ces altérations peuvent être aiguës, dérivées d'une intoxication, ou durables dans le temps en raison d'une consommation prolongée.
Lors de l'évaluation des effets du cannabis, il faut tenir compte du fait que les préparations de Cannabis sativa contiennent une centaine de types de phytocannabinoïdes, chacun d'eux dans des proportions différentes. Parmi eux, le delta9-tétrahydrocannabinol (également connu sous le nom de THC) est le principal phytocannabinoïde ayant des effets psychoactifs et le thème central lorsque l'on étudie les altérations cognitives liées à la consommation de dérivés de plantes. Des études génétiques, pharmacologiques et de flexibilité de la transmission nerveuse ou de la plasticité synaptique dans le tissu cérébral de modèles animaux ont montré que les altérations cognitives produites par le THC sont induites par le principal récepteur cannabinoïde de l'organisme, le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1), une protéine dont l'expression est élevée dans des régions du cerveau cruciales pour la mémoire et les processus d'apprentissage comme l'hippocampe ou le cortex cérébral. Le récepteur cannabinoïde CB1 fait partie du système cannabinoïde endogène, ou système endocannabinoïde, dont la distribution par l'organisme est particulièrement importante au niveau du système nerveux central.
Chez l'homme, les effets négatifs du cannabis sur les processus de mémoire ont été décrits dans de nombreuses études. Néanmoins, il faut tenir compte du fait que dans les études contrôlées avec des utilisateurs humains, il est très difficile d'évaluer le degré d'implication des cannabinoïdes sur les fonctions cognitives car plusieurs facteurs doivent être pris en compte, tels que la diversité des capacités cognitives des sujets, la variabilité de la consommation, la variété et l'origine des substances consommées, ainsi que la proportion de ces substances dans les principaux composants actifs, ou leur consommation combinée avec d'autres substances comme le tabac ou l'alcool. Dans toutes ces catégories, il existe un large éventail de cas qui rend difficile l'obtention de conclusions claires.
Un autre facteur qui peut influencer les effets du cannabis sur les fonctions cognitives est l'âge du début de la consommation. Il est important de garder à l'esprit que jusqu'à l'âge de 21-25 ans, le cerveau humain est soumis à des processus de maturation de diverses connexions cérébrales. Ces processus de maturation sont très sensibles aux stimuli environnementaux et le système endocannabinoïde, où les phytocannabinoïdes agissent, est impliqué dans le développement correct du cerveau. Dès lors, la consommation de cannabis à des âges où le cerveau est encore en phase de maturation peut avoir un impact néfaste sur son développement et donc sur les fonctions cognitives. La consommation de cannabis en âge scolaire est en corrélation avec plusieurs indicateurs, notamment le risque accru d'accoutumance ou de dépendance, le risque accru de maladie mentale, la détérioration des résultats scolaires et les déficits au niveau du développement cognitif. Ces données sont très pertinentes car selon le rapport de l'Observatoire espagnol des drogues et des toxicomanies, le cannabis est la drogue illégale la plus consommée par les jeunes entre 14 et 18 ans, et l'âge moyen de début de consommation se situe avant les 15 ans.
En ce qui concerne les observations expérimentales, où les capacités cognitives et les niveaux d'étude des groupes de sujets peuvent être contrebalancés et où des doses bien définies sont administrées de manière standardisée et avec un contrôle temporel exhaustif, les conclusions des altérations cognitives par les dérivés du cannabis ne laissent aucun doute. L'administration prolongée du composé psychoactif du cannabis, le THC, a des effets néfastes sur l'apprentissage et la mémoire. Diverses études montrent comment la consommation régulière de cannabis affecte les processus cognitifs, principalement l'apprentissage verbal et la mémoire, étudiés par le biais de tâches de mémorisation de listes de mots. Ces déficits ont été observés dans les populations adolescentes et adultes et une corrélation a été établie entre le degré de performance des tests et la fréquence, la quantité, la durée et l'année de début de la consommation de cannabis. En ce sens, les résultats ont été plus mauvais chez les sujets qui avaient passé plus d'années à consommer ou chez ceux qui avaient consommé les préparations avec des quantités plus élevées de THC. Un autre type de mémoire qui peut être affecté par la consommation de cannabis est la mémoire de travail, un type de mémoire transitoire qui permet la gestion temporaire d'informations pour l'exécution de tâches cognitives complexes. Étant donné que la mémoire de travail est un terme large qui englobe un nombre varié de tâches (verbales, numériques, spatiales, notamment), il existe des études dont les résultats vont dans différentes directions. Néanmoins, il semble que ce type de mémoire serait plus affecté chez les consommateurs adolescents que chez les consommateurs adultes.
Il a également été évalué expérimentalement si les effets du cannabis sur les tâches cognitives sont cumulatifs ou, au contraire, si une exposition prolongée produit un certain degré de tolérance aux déficits cognitifs, comme dans le cas d'autres effets pharmacologiques du cannabis tels que l'analgésie ou l'hypothermie. Dans ce contexte d'exposition répétée, l'utilisation de techniques d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle permet de constater que si un consommateur régulier de cannabis peut présenter certaines capacités cognitives préservées par rapport à des témoins sains, la réponse générée à une tâche cognitive spécifique nécessite la mobilisation d'un plus grand nombre de ressources cérébrales que les sujets témoins non consommateurs de cannabis. Par conséquent, dans les tests cognitifs où les performances entre consommateurs et non-consommateurs ne présentent pas de différences significatives, les consommateurs de cannabis ont besoin d'une stimulation cérébrale plus importante et plus large que les non-consommateurs lorsqu'ils effectuent une tâche simple quelques heures après avoir consommé la drogue.
Ces données soulignent l'importance du système endocannabinoïde en tant que substrat neurobiologique fortement impliqué dans l'apprentissage et la mémoire. Des études sur des modèles animaux révèlent un rôle étrange des récepteurs de cannabinoïdes. Lorsque ces récepteurs, principalement ceux qui sont les plus représentés dans le système nerveux central (récepteurs CB1), sont éliminés de l'organisme, les animaux dépourvus de récepteurs CB1 ont du mal à oublier. Cette curieuse observation va dans le sens que notre cerveau est conçu pour stocker des informations qui peuvent être pertinentes pour l'organisme, tout en ne cristallisant pas des souvenirs qui peuvent être inutiles au fil du temps. En ce sens, l'augmentation des endocannabinoïdes eux-mêmes, des lipides de notre propre organisme qui interagissent avec les récepteurs de cannabinoïdes pour les activer, peut également moduler les processus de mémoire. Ainsi, les composés qui inhibent les enzymes dégradant les endocannabinoïdes provoquent leur accumulation. Dans les modèles animaux, il a été observé que cette accumulation au niveau cérébral interfère dans la consolidation de la mémoire, produisant un effet similaire à celui observé par l'action du THC.
Plus récemment, en utilisant la souris comme modèle animal, une série de phénomènes paradoxaux a été décrite en relation avec les effets cognitifs des composés cannabinoïdes, ce qui a ouvert un nouveau créneau de recherche et de possibles applications médicales. D'une part, il a été observé que dans les modèles de souris pour la maladie d'Alzheimer, les composés ayant des propriétés similaires au THC réduisaient l'inflammation du cerveau et produisaient des améliorations cognitives. D'autre part, il a été observé que chez les animaux en bonne santé et vivant longtemps, l'administration répétée de THC à des doses intermédiaires produisait des améliorations cognitives médiées par les récepteurs cannabinoïdes CB1. Cette même administration de THC en revanche, a été très négative au niveau cognitif chez les jeunes animaux adultes, ce qui a montré que l'âge des individus est un paramètre très significatif lorsqu'il s'agit de comprendre l'effet du cannabis sur le cerveau.
Il ressort de ces derniers éléments, contrairement aux autres études présentées, qu'il y a beaucoup à comprendre sur la manière de tirer parti du système endocannabinoïde en tant que cible thérapeutique, ainsi que sur les avantages et les pertes cognitifs de l'utilisation des dérivés du cannabis dans des situations pathologiques et aux différentes étapes de la vie. Ces avantages et risques doivent être pesés dans les cas où l'utilisation de dérivés du cannabis est jugée thérapeutique. Le fait que plusieurs pays aient commencé à envisager une légalisation des dérivés du cannabis, ou aient pris des mesures en ce sens, crée une dynamique dans laquelle les avancées expérimentales devraient guider l'utilisation de cette ressource naturelle.
Références utiles :
Aso E, Ferrer I. Cannabinoids for treatment of Alzheimer's disease: moving toward the clinic. Front Pharmacol. 2014 Mar 5;5:37.
Blakemore SJ. Teenage kicks: cannabis and the adolescent brain. Lancet. 2013 Mar 16;381(9870):888-9.
Broyd SJ, van Hell HH, Beale C, Yücel M, Solowij N. Acute and Chronic Effects of Cannabinoids on Human Cognition-A Systematic Review. Biol Psychiatry. 2016 Apr 1;79(7):557-67.
Busquets-Garcia A, Puighermanal E, Pastor A, de la Torre R, Maldonado R, Ozaita A. Differential role of anandamide and 2-arachidonoylglycerol in memory and anxiety-like responses. Biol Psychiatry. 2011 Sep 1;70(5):479-86.
Elsohly MA, Slade D. Chemical constituents of marijuana: the complex mixture of natural cannabinoids. Life Sci. 2005 Dec 22;78(5):539-48.
Grant CN, Bélanger RE. Cannabis and Canada's children and youth. Paediatr Child Health. 2017 May;22(2):98-102.
Kanayama G, Rogowska J, Pope HG, Gruber SA, Yurgelun-Todd DA. Spatial working memory in heavy cannabis users: a functional magnetic resonance imaging study. Psychopharmacology (Berl). 2004 Nov;176(3-4):239-47.
Kendall DA, Yudowski GA. Cannabinoid Receptors in the Central Nervous System: Their Signaling and Roles in Disease. Front Cell Neurosci. 2017 Jan 4;10:294.
Levine A, Clemenza K, Rynn M, Lieberman J. Evidence for the Risks and Consequences of Adolescent Cannabis Exposure. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2017 Mar;56(3):214-225.
Mechoulam R, Parker LA. The endocannabinoid system and the brain. Annu Rev Psychol. 2013;64:21-47.
Observatorio español de drogas y toxicomanía. Informe 2016: Alcohol, tabaco y drogas ilegales en España. Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas.
Solimini R, Rotolo MC, Pichini S, Pacifici R. Neurological Disorders in Medical Use of Cannabis: An Update. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(5):527-533.
Zanettini C, Panlilio LV, Alicki M, Goldberg SR, Haller J, Yasar S. Effects of endocannabinoid system modulation on cognitive and emotional behavior. Front Behav Neurosci. 2011 Sep 13;5:57.
