Pour bien comprendre le système endocannabinoïde et son rôle dans les processus physiologiques et pathologiques des systèmes corporels, nous devons prêter attention à la façon dont notre corps est constitué et à ce que nous sommes réellement.
Notre corps est une entité indépendante capable de recevoir certaines informations du monde extérieur par le biais des sens, puis de les interpréter et de les élaborer dans le cerveau, pour enfin permettre au reste de notre organisme d'interagir avec ces données. Cet agencement permet à notre corps de répondre à des besoins tels que l'alimentation ou la reproduction, en plus d'être conscient à la fois de son propre moi et du monde extérieur. Quelque chose de beaucoup plus complexe à comprendre, c'est le fait que notre corps est constitué d'une colonie de millions de cellules. Chaque cellule est indépendante, a ses propres besoins en sources d'énergie et possède son propre processus biochimique pour les obtenir. Ces cellules sont organisées selon leur fonction et leur diversité structurelle, construisant ainsi les différents organes. Chaque organe joue un rôle spécifique dans le corps humain afin de maintenir l'ensemble de l'organisme en vie. L'organe chargé de maintenir et de contrôler le fonctionnement des divers autres organes, ainsi que de traiter les stimuli extérieurs, est le cerveau.
L'on pourrait considérer que le système endocannabinoïde est un système de communication intercellulaire. Il s'agit essentiellement d'un système de neurotransmission, bien qu'il soit beaucoup plus que cela, car il peut également être trouvé dans d'autres organes et tissus que le cerveau. Le système endocannabinoïde semble être la version améliorée d'un système de communication intercellulaire ancestral que l'on trouve également chez les plantes, le système de l'acide arachidonique. En réalité, la nature des endocannabinoïdes est directement liée à l'acide arachidonique.
L'acide arachidonique est un acide gras oméga-6 qui participe aux processus de signalisation des plantes et des animaux. Pour les plantes, il régule les défenses contre les infections et la signalisation du stress. Il contrôle également la croissance musculaire des animaux, le regroupement des plaquettes, la vasodilatation et l'inflammation.
Illustration 1
Le système des endocannabinoïdes
Le système endocannabinoïde est formé à la fois de récepteurs cannabinoïdes et d'endocannabinoïdes qui interagissent de la même manière qu'une serrure et sa clé (illustration 1). Les récepteurs cannabinoïdes sont des protéines de membrane cellulaire qui agissent comme une serrure des endocannabinoïdes, qui sont des ligands endogènes de nature lipidique, produits par les différentes cellules du corps et qui agissent comme des clés parfaites qui relient les récepteurs. Cette activation donne lieu à des changements dans les cellules qui aboutissent aux actions finales du système endocannabinoïde sur les processus physiologiques du corps. Le système endocannabinoïde intervient dans une large variété de processus physiologiques (c'est-à-dire la modulation de la libération de neurotransmetteurs, la régulation de la perception de la douleur, ainsi que les fonctions cardiovasculaires, gastro-intestinales et hépatiques) qui seront expliqués plus en détail au fil de cet article.
Le nom « système endocannabinoïde » fait référence au fait que ce système endogène est celui qui est affecté par l'ingestion de phytocannabinoïdes, qui agissent comme une fausse clé, capable de s'adapter à la serrure des récepteurs de cannabinoïdes produisant un effet différent de celui produit par la clé parfaite, qui est représentée par les endocannabinoïdes produits par le corps.
Récepteurs des cannabinoïdes
Les deux principaux récepteurs qui forment le système endocannabinoïde sont les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2. Il a été admis récemment que le récepteur orphelin GPR55 peut être considéré comme le troisième récepteur de l'activité des cannabinoïdes. Tous ces récepteurs sont des protéines transmembranaires capables d'envoyer un signal extracellulaire à l'intérieur d'une cellule.
Les récepteurs CB1 sont des récepteurs métaboliques qui s'expriment le plus abondamment dans le cerveau et leur distribution a été largement précisée chez l'homme. Les récepteurs CB1 sont fortement implantés dans l'hippocampe, les ganglions de la base, le cortex et le cervelet, mais ils le sont moins bien dans l'amygdale, l'hypothalamus, le noyau accumbens, le thalamus, la matière grise périapédonculaire et la moelle épinière, ainsi que dans d'autres zones du cerveau, principalement le télencéphale et le diencéphale. Les récepteurs CB1 sont également implantés dans plusieurs organes périphériques. Ainsi, ils sont présents dans les adipocytes, le foie, les poumons, les muscles lisses, le tractus gastro-intestinal, les cellules ß pancréatiques, l'endothélium vasculaire, les organes reproducteurs, le système immunitaire, les nerfs périphériques sensoriels et les nerfs sympathiques (illustration 2).
Illustration 2
La distribution des récepteurs CB2 est très différente et principalement limitée à la périphérie dans les cellules du système immunitaire, telles que les macrophages, les neutrophiles, les monocytes, les lymphocytes B, les lymphocytes T et les cellules microgliales. Récemment, l'expression du récepteur CB2 a également été démontrée dans les fibres nerveuses de la peau et les kératinocytes, les cellules osseuses telles que les ostéoblastes, les ostéocytes et les ostéoclastes, le foie et les cellules sécrétant de la somatostatine dans le pancréas. La présence des récepteurs CB2 a également été démontrée au niveau du SNC, dans les astrocytes, les cellules microgliales et les neurones du tronc cérébral (illustration 2). Il existe des preuves de coloration des neurones humains avec l'anticorps CB2. La présence de récepteurs CB2 fonctionnels fait toujours l'objet d'un débat. Des preuves récentes suggèrent que le récepteur CB2 est un médiateur des comportements émotionnels, tels que la schizophrénie, l'anxiété, la dépression, la mémoire et la nociception, ce qui confirme la présence de récepteurs CB2 neuronaux ou l'implication des cellules gliales dans les comportements émotionnels.
Endocannabinoïdes
Les endocannabinoïdes sont des acides gras polyinsaturés à longue chaîne dérivés des phospholipides membranaires, en particulier de l'acide arachidonique. Les deux principaux endocannabinoïdes sont l'anandamide et le 2-arachidonylglycérol (2-AG). Dès que l'anandamide a été synthétisée dans la membrane cellulaire de la cellule stimulée, elle est libérée dans la fissure hépatique où elle rejoint les récepteurs cannabinoïdes. Après libération, l'anandamide est transportée de l'ouverture synaptique à l'intérieur de la cellule par diffusion passive ou par un transporteur sélectif qui peut être inhibé sélectivement par différents composés, tels que l'AM404. Toutefois, ce transporteur n'a pas encore été identifié. À l'heure actuelle, on suppose que l'anandamide diffuse passivement à travers la membrane et qu'elle est ensuite cachée dans le cytoplasme par la protéine de liaison aux acides gras (FABP) et transportée vers la mitochondrie où se trouve l'enzyme qui catabolise l'anandamide, la FAAH.
L'endocannabinoïde le plus abondant dans le cerveau est le 2-AG. On trouve des niveaux importants de 2-AG dans le cerveau et sa concentration est environ 200 fois plus élevée que celle de l'anandamide. Le 2-AG est généré à partir de phospholipides de la membrane plasmique tels que l'anandamide. La synthèse du 2-AG est principalement régulée par la phospholipase C. La recapture de 2-AG se fait par des mécanismes similaires à ceux de l'anandamide. La dégradation du 2-AG est principalement due à l'action de la monoacylglycérol lipase (MAGL).
Les autres cannabinoïdes endogènes qui ont été identifiés sont le 2-arachidonylglycérol éther, également appelé éther de noladine, la virodhamine, qui a été proposée comme antagoniste endogène du récepteur CB1 et la N-arachidonoyldopamine (NADA), un agoniste vanilloïde ayant une affinité pour le CB1. Deux autres composés endogènes ayant des actions cannabinomimétiques, mais sans affinité pour les récepteurs cannabinoïdes, sont l'oleyléthanolamide (OEA) et la palmythoilethanolamine (PEA). L'OEA à des concentrations élevées peut réduire l'apport alimentaire par un mécanisme périphérique. La PEA exerce des actions anti-inflammatoires bloquées par les antagonistes CB2, possède des propriétés antiépileptiques et inhibe la motilité intestinale.
Implications du système des endocannabinoïdes
Le système endocannabinoïde présente des caractéristiques uniques qui diffèrent des autres systèmes de neurotransmetteurs. Tout d'abord, les endocannabinoïdes agissent comme des neuromodulateurs qui inhibent la libération d'autres neurotransmetteurs tels que le GABA (le principal neurotransmetteur inhibiteur) et le glutamate (le principal neurotransmetteur excitateur). Les synapses assurent la communication entre deux neurones. Le neurone présynaptique est celui qui libère les neurotransmetteurs et le postsynaptique est celui qui est activé par les neurotransmetteurs. Les endocannabinoïdes sont des rétrogrades qui sont libérés par le neurone postsynaptique. Le neurone postsynaptique, en réponse à un stimulus, synthétise et libère les endocannabinoïdes dans l'ouverture synaptique stimulée par les récepteurs de cannabinoïdes sur le neurone présynaptique, ce qui inhibe la libération de neurotransmetteurs. En outre, les endocannabinoïdes ne sont pas situés dans les vésicules synaptiques (vésicules placées à l'intérieur du neurone présynaptique qui contient les neurotransmetteurs) et sont synthétisés à la demande à partir des phospholipides membranaires et immédiatement libérés dans l'ouverture synaptique (illustration 1).
La fonction principale du système endocannabinoïde est la régulation de l'homéostasie du corps. Le système endocannabinoïde joue un rôle important dans de multiples aspects des fonctions neuronales, notamment l'apprentissage et la mémoire, les émotions, le comportement de dépendance, l'alimentation et le métabolisme, la douleur et la neuroprotection. Il est également impliqué dans la modulation de différents processus, notamment aux niveaux cardiovasculaire et immunologique. La distribution des récepteurs CB1 dans le cerveau est en corrélation avec les actions pharmacologiques des cannabinoïdes. Sa forte densité dans les ganglions de la base est associée aux effets sur l'activité locomotrice déjà mentionnée. La présence du récepteur dans l'hippocampe et le cortex est liée aux effets sur l'apprentissage et la mémoire, ainsi qu'aux propriétés psychotropes et anti-épileptiques. La faible toxicité et la létalité sont liées à la faible expression des récepteurs dans le tronc cérébral. Le système endocannabinoïde interagit avec de multiples neurotransmetteurs tels que l'acétylcholine, la dopamine, le GABA, l'histamine, la sérotonine, le glutamate, la norépinéphrine, les prostaglandines et les peptides opioïdes. L'interaction avec ces neurotransmetteurs est responsable de la plupart des effets pharmacologiques des cannabinoïdes. Les cannabinoïdes synthétiques et les phytocannabinoïdes agissent tous deux grâce à l'interaction entre les récepteurs des cannabinoïdes.
La localisation et la distribution des récepteurs CB1 et CB2 dans le système immunitaire, les cellules de la moelle osseuse et les globules blancs, correspondent parfaitement aux effets immunomodulateurs du cannabis. Selon le cannabinoïde, la dose et la physiopathologie spécifiques, le système endocannabinoïde a des effets immunosuppresseurs ou immunostimulants, fréquemment appelés « immunomodulateurs », terme qui englobe tous les effets.
La présence de récepteurs CB1 et CB2 dans les organes impliqués dans l'apport de nutriments et l'équilibre énergétique tels que le foie, le tractus gastro-intestinal, le pancréas, la rate, les muscles squelettiques et les adipocytes, explique l'action thérapeutique des cannabinoïdes sur la régulation de l'équilibre énergétique et alimentaire. Une des applications connues de Δ9-THC et d'autres composés qui agissent de la même manière au niveau des récepteurs, est l'augmentation de la faim et de la consommation alimentaire dans le cas d'une anorexie produite par le V.I.H. ou d'un cancer en phase terminale. Dans de tels cas, Δ9-THC peut activer les récepteurs périphériques CB1 et CB2 provoquant l'absorption rapide de glucose sanguin, qui est stocké sous forme de graisse dans les adipocytes, produisant par conséquent une augmentation de l'envie pressante de manger et de la quantité consommée. On peut expliquer de la même manière les envies de sucreries courantes résultant de la consommation de cannabis. L'approche inverse peut être envisagée pour réduire l'apport alimentaire, c'est-à-dire en bloquant les récepteurs périphériques CB1 et CB2. Le rimonabant (Acomplia), récemment interdit, a entraîné une perte de poids et une diminution de l'apport alimentaire ; cependant, ce cannabinoïde a été retiré du marché parce qu'il provoquait une dépression et des tendances suicidaires (illustration 3).
Illustration 3
Enfin, l'explication ci-dessus de l'absorption rapide du glucose sanguin ainsi que la présence de récepteurs CB1 dans les cellules vasculaires expliquent l'un des effets secondaires, mieux connu de Δ9-THC : la lipothymie. C'est la raison pour laquelle l'élévation des jambes et l'application d'eau froide dans le cou et les poignets de la personne concernée aident à rétablir la pression sanguine en de tels cas. Par ailleurs, la consommation de sucreries aide à rétablir le taux de glucose dans le sang, ce qui contribue normalement à la récupération de la personne concernée.
