Le terme « cannabinoïdes » désigne toute substance chimique, quelle que soit son origine ou sa structure, qui relie les récepteurs cannabinoïdes du corps et du cerveau et qui a des effets similaires à ceux produits par la plante Cannabis Sativa L. Nous savons qu'il s'agit d'un groupe de substances vaste et varié qui peut être classé de plusieurs façons, mais la plus utile pour comprendre la diversité des cannabinoïdes est la suivante :
Phytocannabinoïdes
Les phytocannabinoïdes font référence aux types de composés caractérisés par 21 atomes de carbone qui n'apparaissent dans la nature que dans la plante Cannabis Sativa L. Environ 70 phytocannabinoïdes ont déjà été trouvés, y compris leurs formes acides et neutres, leurs analogues et autres produits de transformation. La plante n'est capable que de synthétiser les phytocannabinoïdes directement dans leurs formes non-psychoactives. Par conséquent, les principaux phytocannabinoïdes présents dans le matériel végétal frais sont les Δ9-THCA, CBDA, CBGA et CBCA. Cependant, le groupe carboxyle n'est pas très stable et il se perd facilement sous forme de CO2 sous l'influence de la chaleur ou de la lumière, ce qui provoque la transformation en formes actives neutres. Les phytocannabinoïdes acides subissent une décarboxylation partielle dans le processus de séchage et de durcissement des bourgeons ; par la suite, les phytocannabinoïdes acides et certaines de leurs formes actives neutres (Δ9-THC, CBD, CBG y CBC) se retrouvent principalement dans la matière sèche de la plante. Un processus de séchage intensif de la matière végétale entraînerait la réduction des phytocannabinoïdes acides et l'augmentation des neutres. Lorsque la plante est enfumée ou chauffée, chaque cannabinoïde acide subit, sous l'influence de la chaleur, une décarboxylation sous sa forme neutre.
La méthode normalement utilisée pour la décarboxylation de petites quantités de matériel végétal de cannabis (soit 20 g) consiste à le placer dans un four à 120 ºC pendant une période minimale de 20 minutes. Chauffer du cannabis dans du beurre ou de l'huile lancera également le processus aussi longtemps que nécessaire. Il est intéressant de noter que le phytocannabinoïde le plus étudié, le Δ9-THC sous sa forme neutre, est le principal responsable des effets psychoactifs causés par la consommation de cannabis, alors qu'il ne présente pas d'activité psychoactive sous sa forme acide Δ9-THCA.
Endocannabinoïdes
Les endocannabinoïdes sont produits par presque tous les organismes du règne animal. Il s'agit de ligands endogènes naturels produits par des organismes humains et animaux qui se joignent aux récepteurs des cannabinoïdes. Tant les endocannabinoïdes que les récepteurs de cannabinoïdes forment le système endocannabinoïde, impliqué dans une grande variété de processus physiologiques, tels que le contrôle de la libération des neurotransmetteurs, la perception de la douleur et les fonctions cardiovasculaires, gastro-intestinales et hépatiques. Les deux principaux endocannabinoïdes trouvés sont l'anandamide (N-arachidonoyléthanolamine ou ANA) et le 2-arachidonylglycérol (2-AG). Les endocannabinoïdes sont les molécules qui agissent comme clé naturelle pour les principaux récepteurs CB1 et CB2 et provoquent leur activation et leur action ultérieure. Le CB1 est principalement situé dans le système nerveux central et est responsable des effets médiés par les processus neuronaux et des effets psychoactifs « secondaires ». Le CB2 est principalement situé dans le système immunitaire et est responsable des effets immunomodulateurs. Les récepteurs CB2 ont été récemment découverts dans le système nerveux central, les cellules microgliales et ils semblent également présents dans certains neurones. Néanmoins, cette question reste assez controversée et débattue.
Les cannabinoïdes synthétiques
La principale différence entre les phytocannabinoïdes, les endocannabinoïdes et les cannabinoïdes synthétiques est que ces derniers sont entièrement synthétiques et créés en laboratoire. Un exemple serait le dronabinol (Δ9-THC synthétique), qui est le composé actif du MARINOL®, un médicament qui se présente sous forme de capsules et qui est consommé aux États-Unis depuis 1985 pour prévenir les nausées, les vomissements, la perte d'appétit et la perte de poids. Un autre exemple serait le nabilone, c'est-à-dire la substance active du CESAMET®, un médicament approuvé pour le contrôle des nausées et vomissements causés par la chimiothérapie du cancer. Les deux médicaments ont été approuvés à ces fins aux États-Unis, au Royaume-Uni, en Suisse, au Canada et en Espagne. Plus récemment, certains cannabinoïdes sélectifs pour le récepteur CB1, tels que JHW-018 et JHW-073, ont été utilisés comme ingrédients psychoactifs dans des drogues intelligentes commercialisées comme des répliques des effets du Cannabis. L'un des noms utilisés pour ces médicaments est « Spice ». Il n'existe pas beaucoup d'informations sur les effets des cannabinoïdes synthétiques chez l'homme, même si certains d'entre eux ont déjà montré qu'ils provoquaient plus de détresse et de panique que les phytocannabinoïdes. Les cannabinoïdes synthétiques ont été conçus comme des outils de recherche pour les études scientifiques sur les cannabinoïdes, mais ils n'ont jamais démontré leur fiabilité pour la consommation humaine lors des tests cliniques. En théorie, ils n'auraient jamais dû quitter le laboratoire où ils ont été conçus et synthétisés.
Dans quelle partie de la plante les phytocannabinoïdes sont-ils produits ?
Il est largement admis que les phytocannabinoïdes sont principalement ou entièrement synthétisés et stockés dans de petites structures appelées trichomes glandulaires. Les trichomes sont présents dans la plupart des surfaces aériennes de la plante. Ces structures, avec les cannabinoïdes, sont également présentes dans la plupart des terpènes (monoterpènes et sesquiterpènes), qui confèrent à chaque espèce un arôme différent, en fonction de leur nombre et de leur combinaison. C'est la raison pour laquelle on peut dire que les trichomes forment la partie la plus intéressante du cannabis pour les experts en pharmacognosie.
Les chercheurs sur le cannabis parlent de deux types de trichomes non glandulaires (trichomes unicellulaires simples et trichomes tueurs naturels) qui n'ont pas été associés à la biosynthèse des terpénoïdes. Trois types de trichomes glandulaires ont été trouvés dans les plantes femelles de cannabis : le trichome bulbeux, le trichome capitate-sessile et le trichome à tige capitate. Il a été démontré que les plantes mâles possèdent un quatrième type de trichome glandulaire, le trichome glandulaire des anthères qui n'a été trouvé que dans les anthères.
Bien que les trichomes puissent être trouvés dans n'importe quelle plante mâle et femelle, leur plus forte concentration en phytocannabinoïdes (en % de la matière végétale sèche) se trouve dans les bractées des inflorescences femelles, atteignant 20 et 25 %. Les phytocannabinoïdes sont plus abondants dans le trichome à pédoncule capitate. Ce type de trichome apparaît pendant la période de floraison et forme la couverture la plus épaisse dans les bractées des fleurs pistilées. On trouve également une forte concentration de trichomes à tige capitate dans les petites feuilles qui accompagnent les fleurs. Les phytocannabinoïdes sont moins abondants dans les feuilles et les tiges des plantes, alors qu'ils sont assez rares ou inexistants dans les racines. Il n'y a pas de dissemblances qualitatives au sein des phytocannabinoïdes entre les différentes parties de la plante, mais il y en a des quantitatives. Le rôle des phytocannabinoïdes dans les plantes n'est pas clair. L'hypothèse la plus plausible est qu'ils offrent des propriétés défensives contre le stress biotique (insectes, bactéries et champignons) et abiotique (séchage et rayonnement ultraviolet) de la plante.
Comment les phytocannabinoïdes sont-ils produits dans la plante ?
Ni la voie ni le lieu de la biosynthèse des phytocannabinoïdes ne sont entièrement connus, mais certains auteurs suggèrent qu'ils sont synthétisés dans des cellules discales spécialisées (illustration 1) qui apparaissent dans les trichomes glandulaires. Ils sont ensuite accumulés dans la cavité sécrétoire adjacente et finalement émis sous forme de résines, ou leurs synthases sont directement sécrétées dans la cavité sécrétoire.
Une importante variation structurelle des phytocannabinoïdes se trouve dans la chaîne alkyle latérale. En fait, le groupe alkyl du phytocannabinoïde le plus courant, le Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), est un pentyle, tandis que son homologue, le Δ9-THCV, est un propyle, nommé en utilisant le suffixe « varin » ou « varol ». Ces variations s'expliquent par le fait que le pyrophosphate de géranyle peut être combiné avec l'acide olivetolique et/ou l'acide divarinique. C'est le point de départ de la biosynthèse des phytocannabinoïdes, qui aboutit à la formation, respectivement, de l'acide cannabigérolique (CBGA) et/ou de l'acide cannabigévarolique (CBGVA) des phytocannabinoïdes intermédiaires. La CBGA/CBGVA intermédiaire est ensuite traitée par Δ9-THC synthase, qui convertit la CBGA/CBGVA en Δ9-THCA/Δ9-THCVA. La proportion entre les phytocannabinoïdes intermédiaires propyle et pentyle et la présence de la Δ9-THC synthase, est déterminée génétiquement.
Toutes les plantes expriment la CBC synthase, qui se bat pour le même intermédiaire CBGA/CBGVA que la CBD synthase et/ou Δ9-THC synthase. Dans les plantes de cannabis « normales », la CBC synthase est principalement active au stade précoce, ce qui permet de détecter une plus grande proportion de ce phytocannabinoïde précis pendant le stade végétatif, par rapport au stade reproductif.
Les produits issus de la dégradation des phytocannabinoïdes acides, tels que le CBNA (acide cannabinolique) et le CBLA (acide cannabicyclique), apparaissent comme des artefacts et sont dérivés de plusieurs facteurs, à savoir la lumière ultraviolette, l'oxydation et l'isomérisation.
La voie de biosynthèse pour la production de phytocannabinoïdes est illustrée à la figure 2.
Introduction succincte aux principaux phytocannabinoïdes non psychoactifs
La plante de cannabis contient de nombreux phytocannabinoïdes ayant une psychoactivité faible ou nulle, ce qui, d'un point de vue thérapeutique, pourrait être beaucoup plus prometteur que le Δ9-THC.
Le CBD est un important phytocannabinoïde non psychotrope qui produit, notamment, une grande quantité d'effets pharmacologiques, antioxydants et anti-inflammatoires, transmis par plusieurs mécanismes. Il a été cliniquement démontré qu'il permettait de traiter l'anxiété, la psychose et les troubles du mouvement, ainsi que de soulager la douleur neuropathique chez les personnes atteintes de sclérose en plaques (il est parfois associé au Δ9-THC dans une proportion de 1:1, comme c'est le cas pour SATIVEX®).
Le CBDA ne se joint pas aux récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, bien qu'il soit un inhibiteur de la COX-2 sélective ayant des effets anti-inflammatoires. Il peut cependant rejoindre certains récepteurs des vanilloïdes, mais ses effets ne sont pas encore totalement compris. En outre, il agit contre la prolifération.
La CBG agit contre la prolifération et comme un antibactérien. C'est un ligand du récepteur cannabinoïde CB2 et un inhibiteur de la réabsorption de l'anandamide. En outre, il s'agit d'un ligand vanilloïde.
Le CBC peut provoquer une hypothermie, une sédation et une hypoactivité chez les souris. Il agit également comme anti-inflammatoire, antimicrobien et analgésique doux. De plus, c'est un puissant antagoniste des vanilloïdes et un faible inhibiteur de la réabsorption de l'anandamide.
