Un phénix renaissant de ses cendres : la résurgence du CB1 en tant que cible thérapeutique pour lutter contre les maladies métaboliques

Sections :

1. L'obésité et les traitements pharmacologiques actuels
2. Est-ce que le récepteur CB1 pourrait être une bonne voie thérapeutique contre l'obésité?
3. Les antagonistes du récepteur CB1 périphérique et les nouvelles méthodes de ciblage du récepteur CB1
4. Le futur : De nouvelles combinaisons thérapeutiques

L'obésité est un problème de santé d'envergure mondiale, et les scientifiques sont constamment à la recherche de moyens plus efficaces pour la traiter. Récemment, des médicaments tels qu'Ozempic et Wegovy, qui reproduisent l'action d'une hormone appelée glucagon-like peptide -1 (GLP-1), ont révolutionné le traitement de l'obésité et du diabète de type 2 (DT2). Ces médicaments contiennent du semaglutide, un agoniste du GLP1 à action prolongée qui aide à réguler l'appétit et la glycémie. Néanmoins, ces médicaments sont coûteux, nécessitent des injections hebdomadaires, provoquent des effets secondaires indésirables et peuvent entraîner une reprise de poids, lorsque leur utilisation est arrêtée. Pour ces raisons, les chercheurs se concentrent sur le développement de nouveaux médicaments et de nouvelles thérapies associatives qui ciblent simultanément plusieurs mécanismes de l'organisme. Une des stratégies prometteuses consiste à cibler le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1), car l'inhibition de l'activité de ce récepteur peut améliorer les réponses métaboliques et certaines conditions associées à l'obésité, comme le débalancement glycémique, la maladie du foie gras non alcoolique (MFGNA), la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA) et les lésions rénales, ouvrant ainsi la voie à de nouveaux traitements contre les troubles métaboliques associés à l'obésité.

1. L'obésité et les traitements pharmacologiques actuels

L'obésité se caractérise par une accumulation excessive de graisse dans le corps, entraînant des troubles cardiovasculaires, rénaux, hépatiques, pancréatiques et mentaux. Au cours des dernières décennies, les principaux traitements proposés contre l'obésité consistaient à modifier le mode de vie, notamment en adoptant un régime hypocalorique et en faisant davantage d'exercice, et à recourir à la chirurgie bariatrique. Une alimentation saine et une activité physique régulière sont toujours recommandées, mais chez les personnes obèses, la perte de poids dépasse rarement 10 % et peut être difficile à maintenir dans le temps (Wadden et coll., 2020). Bien que la chirurgie bariatrique puisse réduire le poids corporel de 30 % ou plus, il s'agit d'un traitement invasif pouvant entraîner d'importants effets secondaires.

De nombreux scientifiques ont tenté de trouver des traitements pharmacologiques sûrs, efficaces et non invasifs pour aider les gens à perdre du poids de façon permanente (Prillaman, 2023). En 2017, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le semaglutide (nommé Ozempic), un agoniste des récepteurs GLP-1, pour le traitement du DT2. Ce médicament agit comme l'hormone GLP-1, en aidant à contrôler la glycémie et l'appétit. Il est intéressant de noter que les patients prenant du semaglutide ont également perdu du poids. Quatre ans plus tard, un médicament reposant sur le même principe, le Wegovy, a été approuvé, avec pour résultat une perte de poids de 15 % chez les patients obèses.

Plus récemment, de nouveaux médicaments ont été mis au point, combinant différents mécanismes d'action pour accroître les bénéfices et réduire les effets secondaires. L'un de ces médicaments est le tirzepatide (commercialisé sous les noms de Zepbound et Mounjaro), qui cible à la fois les récepteurs du GLP-1 et du polypeptide inhibiteur gastrique (GIP). Il est approuvé pour le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité et est associé à une perte de poids de 21 % (Dolgin, 2025).

Cependant, bien que ces médicaments permettent de perdre du poids, ils ont aussi des inconvénients. Ils nécessitent des injections hebdomadaires et provoquent souvent des effets secondaires désagréables tels que nausées, vomissements et diarrhées. Parmi les problèmes à long terme, on peut citer la perte de masse musculaire, la reprise de poids après l'arrêt du traitement et le risque d'arthrite et de pancréatite (Xie et coll., 2025). De plus, 10 à 30 % des personnes qui prennent ces médicaments ne répondent pas à ceux-ci.

2. Est-ce que le récepteur CB1 pourrait être une bonne voie thérapeutique contre l'obésité?

On sait depuis des siècles que la consommation de cannabis peut stimuler l'appétit. Dans les années 1960, des chercheurs ont isolé le Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), le principal composant psychoactif du Cannabis sativa (Gaoni et Mechoulam, 1964). Deux décennies plus tard, ils ont découvert que le THC agissait par l'intermédiaire d'un récepteur dans le cerveau appelé récepteur CB1 (Devane et coll., 1988). Tel était le mécanisme par lequel la consommation de cannabis entraînait souvent une augmentation de l'appétit, ou les « fringales ».

Des recherches plus approfondies ont permis de révéler l'existence d'autres récepteurs cannabinoïdes (comme le CB2), d'identifier des ligands endogènes appelés endocannabinoïdes (cannabinoïdes naturels produits par l'organisme) et de découvrir les enzymes qui synthétisent et décomposent ces substances dans l'organisme. Avec les récepteurs cannabinoïdes, ces composants forment le système endocannabinoïde (SEC). Ce système synchronise des millions de cellules dans divers organes dans un seul et même objectif : favoriser la consommation de nourriture et l'accumulation de graisse (Mazier 2015). De nos jours, avec un mode de vie sédentaire et un accès 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7 à des aliments riches en calories, le SEC contribue à l'obésité (Piazza et coll., 2017).

Par conséquent, le fait de ralentir le SEC s'est révélé être une stratégie prometteuse pour le traitement de l'obésité. En 1994, le rimonabant, un agoniste inverse des récepteurs CB1, a été développé et utilisé pour le sevrage tabagique, mais il s'est également révélé prometteur pour réduire le poids corporel et la prise alimentaire (Rinaldi-Carmona et coll., 1994). Suite aux premiers essais cliniques réalisés en 2006, l'Agence européenne des médicaments (EMA)l'a approuvé en tant qu'agent antiobésité. Cependant, deux ans plus tard, le médicament a été retiré du marché européen en raison de graves effets secondaires neuropsychiatriques (anxiété, dépression et pensées suicidaires) chez certains patients. De ce fait, les travaux de développement de médicaments ciblant les récepteurs CB1 ont été considérablement ralentis et tous les essais cliniques similaires ont été interrompus.

Pour quelles raisons le rimonabant a-t-il produit ces effets secondaires? Le rimonabant est un médicament qui a la particularité de pénétrer dans le cerveau, ce qui signifie qu'il agit sur les récepteurs CB1 du cerveau comme de l'ensemble de l'organisme. Les effets du CB1 sur les fonctions métaboliques dépendent de son expression dans le cerveau ainsi que dans les organes périphériques tels que le tissu adipeux, les reins, le foie, les muscles et les intestins (Cota et coll., 2003). Au cours des dernières décennies, il a été démontré que l'activation des récepteurs CB1 périphériques favorise l'accumulation de graisse, réduit l'élimination des graisses, entraîne une insensibilité à la leptine et une résistance à l'insuline, favorise la stéatose hépatique, altère les fonctions pancréatiques, favorise la fibrose et la néphropathie diabétique, et induit une inflammation liée à l'obésité.

Face à ces résultats, une nouvelle stratégie a été mise en place : développer des médicaments sélectifs qui bloquent uniquement les récepteurs CB1 périphériques ou qui bloquent les CB1 uniquement dans des conditions pathologiques (antagoniste CB1 neutre et inhibiteurs spécifiques de signalisation). Cette approche offre les avantages métaboliques de l'inhibition du CB1 sans les effets secondaires neuropsychiatriques. Jusqu'à présent, quelques inhibiteurs des récepteurs CB1 ont été élaborés et ont montré des effets prometteurs dans le traitement de l'obésité et des maladies métaboliques.

3. Médicaments prometteurs ciblant les récepteurs CB1

Phase préclinique :

• JD5037 : Un agoniste inverse des récepteurs CB1 périphériques restreints qui permet de réduire le poids corporel et d'améliorer considérablement les altérations métaboliques dans des modèles animaux précliniques. Il a été approuvé pour des essais cliniques chez l'humain (Quarta & Cota, 2020).
• MRI-1867 : Un médicament multi-cibles qui bloque les récepteurs CB1 périphériques et une enzyme jouant un rôle dans la signalisation de l'insuline et l'inflammation des tissus. Il atténue les conséquences de l'obésité sur les fonctions rénales et hépatiques (Quarta & Cota, 2020).
• JM-00266 : Un antagoniste à action périphérique restreinte CB1 utilisé pour atténuer les troubles métaboliques liés à l'obésité (Muller et coll., 2022).
• NESS0327 : Un antagoniste neutre du récepteur CB1 (non limité à la périphérie) qui réduit la prise de poids et la prise alimentaire sans les effets négatifs causés par le rimonabant (Meye et coll., 2013).

Phase clinique :

• Monlunabant : Un agoniste inverse périphérique CB1 restreint développé par Novo Nordisk. Il a atteint la phase 2a d'essai clinique sur l'obésité et les complications liées à l'obésité, telles que la néphropathie diabétique et les troubles fibrotiques (Jacquot et coll., 2023).
• AEF0217 et AEF0117 : Nouveaux inhibiteurs spécifiques de signalisation (ISS) du CB1. Ces médicaments inhibent de manière sélective le récepteur dans des conditions pathologiques tout en préservant ses fonctions normales. Ces médicaments sont en phase 2 d'essai dans le traitement des troubles cognitifs et des troubles liés à la consommation de cannabis. Cependant, leur effet potentiel sur les troubles liés à l'obésité n'a pas encore été étudié (Haney et coll., 2023).

4. Le futur : De nouvelles combinaisons thérapeutiques

L'obésité est une maladie complexe dont le traitement nécessite des médicaments agissant sur plusieurs mécanismes. Plusieurs médicaments amaigrissants combinant un agoniste des récepteurs du GLP-1 à d'autres médicaments devraient être approuvés aux États-Unis au cours des trois prochaines années (Dolgin, 2025). D'ailleurs, une étude récente de notre laboratoire a démontré que la polythérapie avec des agonistes des récepteurs GLP-1 et des antagonistes des récepteurs CB1 périphériques pourrait potentialiser les bienfaits métaboliques dans l'obésité (Zizzari et coll., 2021).

Quoique les résultats obtenus avec les nouveaux inhibiteurs CB1 soient prometteurs, les chercheurs doivent étudier attentivement tous les effets secondaires potentiels afin d'éviter de répéter certaines erreurs du passé. Il est tout d'abord essentiel de développer des médicaments spécifiques aux différents types d'obésité, en fonction de la localisation de l'accumulation de graisse et des complications métaboliques qui y sont associées. Les stratégies de lutte contre l'obésité peuvent varier en fonction du type d'obésité. Ensuite, il est essentiel d'évaluer comment l'organisme assimile les médicaments et y réagit au fil du temps. Des facteurs tels que la dose, la durée du traitement ainsi que le sexe et l'âge d'un patient peuvent modifier l'action du médicament. Enfin, l'obésité requérant des traitements à long terme, l'administration chronique de ces composés doit être évaluée pour déterminer les éventuels effets secondaires cardiovasculaires, gastro-intestinaux (les nausées, les vomissements et la diarrhée étaient des complications fréquentes liées au Rimonabant) et mentaux (anxiété).

En conclusion, les nouveaux médicaments CB1 en phase préclinique et clinique représentent des alternatives potentiellement sécuritaires pour traiter l'obésité et les complications métaboliques qui y sont associées, et sont des composés prometteurs pouvant être combinés avec les médicaments anti-obésité existants.

Tableau des définitions et abréviations :

Définitions :

• Agoniste : il se lie à un récepteur et l'active, induisant une réponse biologique.
• Agoniste inverse : composé qui se lie à un récepteur et inhibe son activité en l'absence d'un agoniste, ce qui entraîne un effet biologique opposé à celui d'un agoniste.
• Antagoniste : il bloque ou atténue une réponse biologique en se liant au récepteur et en le bloquant.
• Antagoniste neutre : il est inactif en l'absence d'un agoniste ou d'un agoniste inverse, mais il a la capacité de bloquer l'activité de l'un ou de l'autre.
• Inhibiteur spécifique de signalisation : il bloque de manière sélective certaines voies de signalisation activées par un récepteur tout en n'affectant pas les autres.
• Leptine : hormone principalement produite par les adipocytes qui indique que le corps a suffisamment d'énergie stockée dans les graisses et réduit l'appétit. On observe, en cas d'obésité, une surproduction de leptine qui entraîne une résistance aux actions biologiques de l'hormone, une suralimentation et des difficultés à perdre du poids.
• Insuline : hormone produite par les cellules bêta du pancréas qui aide à réguler le taux de sucre dans le sang. La résistance à l'insuline se manifeste en cas d'obésité et de diabète de type 2 lorsque les cellules deviennent moins réactives aux effets de l'insuline.
• Glucagon : c'est une hormone produite par les cellules alpha du pancréas et qui agit par opposition à l'insuline en augmentant le taux de sucre dans le sang lorsque celui-ci est trop bas.

Abréviations :

• SEC : système endocannabinoïde
• CB1/2 : récepteur cannabinoïde de type 1 et 2
• THC : Δ 9-tétrahydrocannabinol
• GLP-1 : glucagon-like peptide 1
• GIP : polypeptide inhibiteur gastrique
• DT2 : diabète de type 2
• MFGNA : maladie du foie gras non alcoolique
• SHNA : stéatose hépatique non alcoolique
• EMA : Agence européenne des médicaments
• FDA : Food and Drug Administration des États-Unis

Conflit d'intérêt : Mme D. Cota est intervenante et consultante pour la société Aelis Farma.

Références :

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