Hacia un tratamiento con cannabinoides para las enfermedades neurodegenerativas

El desafío biomédico de las enfermedades neurodegenerativas en el siglo XXI

Los datos epidemiológicos indican que la incidencia de las enfermedades neurodegenerativas en todo el mundo ha experimentado una elevación significativa en los últimos 30 años. Tal elevación es el resultado de un hecho sencillo: el aumento de la longevidad, que es especialmente patente en los países desarrollados, lo que da más oportunidades de visibilidad a los trastornos neurodegenerativos. El caso de España refleja fielmente la razón de este problema:

nuestra esperanza de vida es, en la actualidad, de casi 90 años en el caso de las mujeres y de aproximadamente 85 años en el caso de los hombres. Dado que la incidencia de la enfermedad de Alzheimer es aproximadamente 9 veces superior en las personas con entre 85 y 89 años de edad (20,1 %) en comparación con las personas que tienen 20 años menos (2,2 %), con valores similares en la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington u otros trastornos neurodegenerativos, la conclusión es clara: vivir más implica más posibilidades de sufrir uno de estos trastornos. La situación actual ya constituye un gran problema biomédico, que se verá agravada en años venideros, ya que el aumento previsto al doble en la población mundial para 2030, junto con los mayores porcentajes de personas de más de 65 años de edad en comparación con los más jóvenes, va a significar que la incidencia de la enfermedad de Parkinson se multiplicará por 2,5 en China, por 2,1 en India y Brasil, por 1,9 en los Estados Unidos y por 1,5 en los países europeos, con valores similares para otros trastornos neurodegenerativos. El principal problema es que no estamos preparados todavía para tal reto biomédico, ya que el progreso en terapias útiles para tratar los síntomas de estas enfermedades y, sobre todo, para retrasar, detener o reparar el proceso neurodegenerativo, es todavía limitado. Desarrollar tratamientos neuroprotectores lleva años siendo un objetivo de investigación importante, que ha permitido generar numerosos agentes antioxidantes, antiinflamatorios o antiexcitotóxicos, inhibidores de la apoptosis, potenciadores de la autofagia, factores neurotróficos y otros tipos de compuestos, que se han investigado por su capacidad para preservar, rescatar y reparar las neuronas. Sin embargo, algunos de estos compuestos han fallado directamente en los modelos celulares o animales, u otros lo han hecho al intentar reproducir en los seres humanos los efectos positivos que se habían observado en los modelos experimentales. Conocer las causas de estos continuos fracasos es fundamental, pero sigue siendo algo pendiente de resolver. Hay varios aspectos que parecen ser especialmente importantes como, por ejemplo, la necesidad de trabajar con compuestos con un perfil de amplio espectro. Las estrategias neuroprotectoras que se investigan en la actualidad tienen como objetivo limitar únicamente uno de los distintos mecanismos que llevan a la muerte neuronal; por ejemplo, limitar la excitotoxicidad, la agresión oxidativa o la inflamación, o bien activar la autofagia o el soporte neurotrófico. Es evidente hoy en día que los factores neurotóxicos colaboran entre sí para dañar las neuronas y las células gliales en los trastornos neurodegenerativos, de modo que cualquier tratamiento neuroprotector debería necesariamente plantearse como una estrategia polifarmacológica, es decir, con agentes de amplio espectro capaces de limitar a la vez la mayoría, si no todos, de los distintos factores citotóxicos, o usando combinaciones de agentes más selectivos. Además del uso de agentes neuroprotectores, es también necesario desarrollar estrategias de neurorreparación para contrarrestar la pérdida de neuronas. El diagnóstico clínico de la mayoría de trastornos neurodegenerativos, especialmente si son de origen esporádico, ocurre habitualmente cuando aparecen los primeros síntomas neurológicos y, en estos estadíos, las pérdidas neuronales son ya importantes. En esta situación, el tratamiento no solo debería intentar conservar las neuronas supervivientes, sino también reemplazar las que se han perdido durante las fases presintomáticas de la enfermedad. Asociado a este último punto, es también importante progresar en la identificación de los biomarcadores tempranos que, durante tales fases presintomáticas, puedan alertar ya de la existencia de la enfermedad a pesar de la ausencia de síntomas clínicos diagnosticados. Por ejemplo: se trata de detectar antes a las personas en riesgo de progresión hacia la fase sintomática de la enfermedad de Alzheimer, a través del análisis de biomarcadores basados en registros neurológicos (por ejemplo, pruebas para detectar deterioro cognitivo leve), en técnicas de obtención y análisis de imágenes (como PET para detectar la agregación de β-amiloide o signos de disfunción sináptica, RMN volumétrica para detectar cambios en las estructuras cerebrales) o en análisis bioquímico en fluidos biológicos (por ejemplo, la concentración de proteína tau en el LCR). Con unos diagnósticos más tempranos, el tratamiento neuroprotector podría iniciarse antes de que la extensión de los daños cerebrales sea grande, lo cual aumenta las posibilidades de obtener resultados positivos en los ensayos clínicos.

Los cannabinoides: un prometedor tratamiento neuroprotector/ neurorreparador

En los últimos 10-15 años, se ha investigado a los cannabinoides, incluyendo tanto compuestos vegetales como endógenos o sintéticos, por su capacidad de preservar las neuronas y también las células gliales (como los astrocitos, los oligodendrocitos y sus células precursoras), y protegerlas contra numerosos tipos de agresiones que dañan su homeostasis e integridad. Tales propiedades citoprotectoras han atraído cierto interés por el desarrollo de formulaciones con cannabinoides, en las que se incluye también el cannabis (o la marihuana) medicinal, que puedan ser investigadas primero en modelos preclínicos de enfermedades neurodegenerativas concretas y, en última instancia, usarse en ensayos clínicos con pacientes que sufren enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington u otros trastornos neurodegenerativos crónicos importantes. También están investigándose en el daño cerebral agudo, por ejemplo el ictus, los traumatismos craneoencefálicos y las lesiones medulares. El camino hasta tener medicamentos cannabinoides autorizados para estos trastornos todavía será largo, pero las propiedades neuroprotectoras de los cannabinoides, basadas en la modulación de múltiples dianas, ofrece ventajas importantes en comparación con los agentes neuroprotectores que se han investigado hasta la fecha. Será necesario identificar las mejores dianas y reforzar los resultados preclínicos, así como optimizar los tratamientos con cannabinoides para cada trastorno, pero la esperanza que han suscitado las terapias con cannabinoides merece avanzar hacia el ámbito clínico.

La primera ventaja de los cannabinoides como agentes neuroprotectores es su amplio espectro de actuación. En general, tienen una potencia relativamente similar en comparación con los agentes antioxidantes, antiglutamatérgicos o antiinflamatorios clásicos que se han investigado como neuroprotectores; este no es su valor añadido. La ventaja es que una única molécula (o una combinación de dos o tres cannabinoides) puede aglutinar suficiente actividad para hacer frente a la mayor parte de los estímulos que dañan la homeostasis y la integridad neuronales. Esta ventaja es extremadamente importante, dado que, como se mencionó antes, la excitotoxicidad, la inflamación, el daño oxidativo y otros estímulos neurotóxicos (como el deterioro mitocondrial o la agregación proteica) funcionan de modo cooperativo para dañar a las neuronas. En tales condiciones, es extremadamente difícil limitar esos daños con compuestos o estrategias que actúen únicamente sobre uno de esos factores citotóxicos. Un tratamiento eficaz necesitaría, tal y como se mencionó antes, el uso de una estrategia multidiana basada en la combinación de distintos agentes terapéuticos. Tal estrategia de amplio espectro es algo que pueden realizar los cannabinoides, dada su capacidad para actuar sobre distintas dianas moleculares que tienen que ver con el control de la homeostasis y la supervivencia neuronales. Algunas de estas dianas, como los receptores cannabinoides o las enzimas endocannabinoides, que pueden activarse o inhibirse para generar efectos neuroprotectores, forman parte del sistema endocannabinoide, pero también hay otras dianas para la acción neuroprotectora de los cannabinoides que no pertenecen al sistema endocannabinoide. Además, los cannabinoides, en particular los de origen vegetal, tienen un aceptable perfil antioxidante que sería independiente de los receptores y que se basaría en su capacidad para actuar como secuestrante de especies reactivas del oxígeno. Ese perfil antioxidante fue la primera propiedad neuroprotectora que se investigó en esta familia de compuestos (véase la figura adjunta).

El perfil neuroprotector de amplio espectro de los cannabinoides es consecuencia de una singular circunstancia a nivel anatómico: las dianas moleculares a través de las que los cannabinoides pueden ejercer sus efectos neuroprotectores se encuentren situadas en sustratos celulares que desempeñan funciones claves en los procesos de degeneración, protección, reparación o recambio celular. Esta singular circunstancia constituye también una ventaja importante para los cannabinoides en comparación con otro tipo de agentes neuroprotectores. Por ejemplo: el control ejercido por los cannabinoides sobre el daño excitotóxico se ve facilitado por la presencia de receptores CB₁ en subpoblaciones neuronales, en particular, en las neuronas glutamatérgicas, y cuya activación por cannabinoides inhibe la liberación excesiva de glutamato que resulta tóxica para las neuronas. Este beneficio se deriva de una localización clave de los receptores de CB₁ en las sinapsis glutamatérgicas (véase la figura adjunta), pero se añade a otros beneficios derivados de la presencia de estos receptores en células no neuronales, como las células astrogliales que están situadas en las cercanías de las sinapsis glutamatérgicas. La activación de los receptores CB₁ astrogliales por si mismos o en combinación con los receptores CB₂, también puede contribuir a reducir la toxicidad del glutamato facilitando su eliminación de las sinapsis por medio de transportadores de glutamato localizados en los propios astrocitos (véase la figura adjunta).

Los receptores CB₁ y CB₂ pueden también funcionar de forma concertada para regular otras funciones de los astrocitos que son también relevantes para la homeostasis y la integridad de las neuronas, por ejemplo, para favorecer el apoyo trófico ejercido por estas células gliales hacia las neuronas. Esto incluye facilitar el aporte de sustratos metabólicos, así como generar neurotrofinas, mediadores antiinflamatorios o factores pro-supervivencia, que podrían posiblemente rescatar las neuronas en situación de daño (véase la figura adjunta). Un tercer sustrato celular importante con dianas neuroprotectoras para los cannabinoides son las células microgliales, en particular, cuando se activan, una situación que conlleva per se una elevación de los niveles de los propios receptores CB₂ en estas células. Tal elevación se ha asociado con el control de la proliferación y migración de estas células a los sitios de lesión, así como con un intento de limitar su toxicidad mediante la inhibición de diferentes mediadores proinflamatorios que generan estas células y que tienen capacidad para dañar a las neuronas. Al activar los receptores microgliales CB₂, los cannabinoides son capaces de limitar la toxicidad microglial, un efecto que los cannabinoides también pueden provocar mediante la activación de otras dianas moleculares, tales como el receptor huérfano GPR55 o el receptor nuclear PPAR-γ (véase la figura adjunta). También se han identificado receptores CB₂ en un tercer tipo de célula glial, los oligodendrocitos, así como en sus células precursoras. En estas células, la activación de este receptor contribuye a su función clave, que es la formación de la mielina, algo esencial en patologías desmielinizantes, como la esclerosis múltiple. De nuevo, se trata de un acontecimiento crucial para las neuronas que viene facilitado por la localización de las dianas moleculares de los cannabinoides en las células responsables de ese proceso.

Otro descubrimiento relevante en relación con la importancia de los cannabinoides en las enfermedades neurodegenerativas ha sido encontrar receptores CB₂ y también receptores CB₁ y otros elementos del sistema endocannabinoide, en las células progenitoras neurales. Estas células resultan esenciales para el recambio natural de las neuronas y de las células gliales que se han deteriorado durante la vida y necesitan ser sustituidas. Nuestro conocimiento actual de los procesos de recambio celular en el cerebro adulto es todavía limitado pero, frente a ideas ya obsoletas que indicaban que en el cerebro adulto no se producen procesos neurogénicos, hoy resulta evidente que algunas zonas determinadas del cerebro humano sí que tienen la capacidad de generar nuevas células, también nuevas neuronas. Los cannabinoides, al actuar sobre dianas moleculares específicas situadas en las células progenitoras neurales, pueden promover los procesos de proliferación, maduración o diferenciación de estas células precursoras, y esto constituye una ventaja muy relevante que permite a los cannabinoides actuar, no solo como neuroprotectores, sino también en la reparación y recambio neuronal, algo que es crítico en trastornos en los que el diagnóstico se realiza cuando el daño neuronal ha progresado ya de forma notable.

Por consiguiente, los cannabinoides ofrecen tres ventajas importantes, a saber: su perfil neuroprotector de amplio espectro y su capacidad neurorreparadora, que hallan explicación en la localización de sus dianas moleculares en sustratos celulares clave para la supervivencia celular. Estas ventajas sitúan a los cannabinoides en una posición prometedora para poder convertirse en nuevos agentes neuroprotectores/neurorreparadores útiles para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Como conclusión final, es importante señalar que estas propiedades neuroprotectoras/ neurorreparadoras que ejercen los cannabinoides podrían ser sencillamente la consecuencia natural de imitar con fármacos la respuesta protectora endógena que el sistema endocannabinoide (que contiene la mayor parte de las dianas moleculares que activan los cannabinoides) ejerce de forma fisiológica frente a estímulos de tipo inflamatorio, excitotóxico, traumático u oxidante que pueden dañar el cerebro. Esta idea acerca del sistema endocannabinoide como un sistema protector endógeno se ha formulado para explicar las respuestas que experimentan elementos específicos de este sistema de señalización, como la elevación de la generación de endocannabinoides y la inducción de receptores de CB₂ en las células gliales, en situaciones de daño cerebral. Si esto es correcto, la activación farmacológica de estos elementos con cannabinoides sería sencillamente una manera útil de intensificar la elevación de endocannabinoides y su acción sobre los receptores cannabinoides, principalmente sobre el receptor CB₂, que de hecho se produce como respuesta frente a la neurodegeneración. La investigación actual en este campo se centra en el avance en el conocimiento de esta función clave del sistema endocannabinoide y en garantizar que esta labor sirva para avanzar en el desarrollo de tratamientos neuroprotectores/neurorreparadores eficaces que puedan alcanzar el ámbito clínico.