A cura di Erhan Yarar
Il dottor Erhan Yarar è un medico di medicina traslazionale con 20 anni di esperienza in oncologia pediatrica e adulta, endocrinologia e più recentemente in psichiatria. Laureato all'università Hacettepe in Turchia, ha ricevuto diversi certificati dalla Harvard School of Medicine (USA). Ha collaborato nel trattamento di pazienti in diverse parti del mondo come USA, Giappone, Israele, Germania, Turchia, Cipro. Applica la medicina alternativa e complementare insieme alla medicina convenzionale. È un membro emerito della International Cannabis Research Society e dell'ICANNA. Ha esperienza nell'applicazione di cannabinoidi come CBD, THC, CBG e un ampio spettro di terpeni sui suoi pazienti. Ha scritto molti articoli tra i quali lavori sulla depressione, il diabete e altre condizioni mediche in relazione al sistema endocannabinoide, e il potenziale dei cannabinoidi nei protocolli di trattamento medico.
A cura di Tanja Bagar
La dottoressa Tanja Bagar è una microbiologa con un dottorato in biomedicina. Ha acquisito una vasta esperienza di ricerca sulla biotecnologia, sulla biologia molecolare e sulla segnalazione cellulare in laboratori in Slovenia, Germania e Regno Unito. La sua attenzione si è concentrata principalmente sul sistema endocannabinoide e sui principi attivi della cannabis/canapa. Il suo lavoro ha portato alla formazione dell'Istituto Internazionale per i Cannabinoidi (ICANNA), di cui è l'amministratore delegato e presidente del comitato scientifico. È anche vicedirettrice e capo della R&S in una società ambientale. La dott.ssa Bagar è anche attiva nella sfera accademica. È docente di microbiologia e preside del programma di master in Ecoremediations presso la facoltà Alma Mater Europaea.
Tutti gli esseri viventi hanno andamenti ciclici giornalieri, noti come "ritmi circadiani". Il nome deriva dalla parola latina 'circa', che significa 'intorno'. Tutti gli esseri che vivono sulla terra sono sotto l'influenza del ciclo giorno/notte e della rotazione della terra intorno al sole. Tutti noi percepiamo questi regolari cambiamenti nel mondo esterno e vi sincronizziamo le nostre attività fisiche, come il comportamento, l'assunzione di cibo, il metabolismo energetico, il riposo, il movimento rigenerativo e la funzione immunitaria, aumentando così le nostre possibilità di sopravvivenza.
Dalle prime forme di vita in poi, possiamo vedere ovunque "orologi" interni, che si sono conservati durante tutto il processo evolutivo, i quali coordinano il ritmo dei cambiamenti fisiologici e biochimici in risposta alla luce/buio, che rappresenta lo stimolo più dominante e potente nei mammiferi. Fattori ambientali chiamati "zeitgebers", determinano la fase del ciclo rispetto al tempo esterno, in un processo chiamato "sincronizzazione". La risposta dell'orologio circadiano agli zeitgeber dipende sia dalla forza dello stimolo che dalla fase circadiana durante la quale viene applicato. Di conseguenza, gli zeitgeber possono far avanzare o ritardare l'orologio circadiano, assicurando così la sua sincronia con il giorno solare.
Foto: Institute Icanna
La ritmicità circadiana è creata endogenamente da orologi molecolari geneticamente codificati o "geni del clock", la cui attività e i cui prodotti generano cambiamenti ciclici nella nostra fisiologia con una periodicità di circa un giorno. L'orologio circadiano è controllato geneticamente, e le mutazioni nei geni del clock possono cambiare il comportamento ritmico negli esseri umani, così come negli insetti, nelle piante, nei funghi e nei batteri. In sostanza, l'orologio circadiano è un sistema di sincronizzazione autonomo e intrinseco, e costituisce una successione autoregolata di espressione, accumulo e degradazione dei prodotti dei geni del clock. Questo a sua volta crea oscillazioni nella biochimica, nella fisiologia e nei comportamenti. Negli animali, l'orologio molecolare controlla l'espressione dei geni in tutto il corpo, controllando così nel tempo l'attività e la funzione di diverse cellule e organi. La normale fisiologia circadiana è creata da una rete gerarchica di orologi centrali e periferici.
Source: Patke A, Young MW, Axelrod S. Molecular
mechanisms and physiological importance of circadian
rhythms. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Feb;21(2):67-84.
doi: 10.1038/s41580-019-0179-2.
Epub 2019 Nov 25. PMID: 31768006.
L'orologio circadiano principale si trova nei nuclei soprachiasmatici (SCN). Questa è una regione molto piccola del cervello situata nell'ipotalamo, direttamente sopra il chiasma ottico. Riceve informazioni sull'ora del giorno dalla luce rilevata da cellule intrinsecamente fotosensibili (ipRGC). Orologi molecolari sono stati osservati non solo nei SCN, ma praticamente in tutti i tessuti e le cellule del corpo. Questi sono chiamati "orologi periferici" ed è stato dimostrato che ne esistono nel fegato, nei polmoni, nei reni, nel cuore, nei muscoli scheletrici, nel tessuto adiposo e in molti altri tessuti. Un'eccezione sono le cellule staminali embrionali e le cellule staminali pluripotenti indotte, che sembrano non esibire un orologio molecolare funzionale. Esistono numerosissimi indizi che mostrano che l'orologio centrale e gli orologi periferici sono essenziali per il funzionamento degli organi e del corpo nel suo insieme. Le informazioni sull'ora interna del giorno vengono inviate al resto del corpo attraverso gli ormoni, il sistema nervoso simpatico (SNS), il sistema nervoso parasimpatico (PNS), la temperatura corporea centrale e il sistema endocannabinoide. È stato dimostrato che la corrispondenza tra tempo interno e tempo ambientale promuove la longevità, mentre avere un ciclo intrinseco che non corrisponde ai cicli luce-buio riduce la durata della vita. Un disallineamento della periodicità interna con il ritmo ambientale è deleterio per la salute e la forma fisica in tutte le specie, e la ricerca dimostra che un orologio disallineato è peggio che nessun orologio.
L'interazione tra il sistema endocannabinoide e il ritmo circadiano
Gli organi e i tessuti di tutto il corpo che hanno orologi circadiani centrali e periferici hanno anche un sistema endocannabinoide (ECS) funzionale; essi esprimono recettori dei cannabinoidi e/o producono endocannabinoidi. L'espressione del recettore dei cannabinoidi 1 (CB1) è già stata dimostrata nell'ipotalamo, compresi i SNC, e la presenza di altri componenti del sistema endocannabinoide è stata dimostrata in altri sistemi, organi e tessuti del corpo. Gli endocannabinoidi sono molecole lipofile che agiscono come molecole di segnale retrogrado e sono prodotte dalla cellula postsinaptica. Dopo essere entrati nella fessura sinaptica, attivano i recettori dei cannabinoidi sulla cellula presinaptica per regolare l'eccitabilità neuronale. Evidenze recenti suggeriscono fortemente che gli astrociti giocano un ruolo importante in questa segnalazione retrograda come mezzo di regolazione fine delle risposte ai cannabinoidi. Nei SCN, l'orologio circadiano centrale, gli astrociti non solo sintonizzano le risposte retrograde ma hanno anche un ruolo attivo nell'integrare le informazioni sull'ora del giorno alla rete SCN.
La segnalazione endogena dei cannabinoidi è riconosciuta come un sistema di segnalazione ubiquitario che coordina la comunicazione intercellulare negli organismi multicellulari. È stato dimostrato che l'ECS e la sua manipolazione da parte dei cannabinoidi esogeni influenzano i cicli sonno/veglia, la regolazione della temperatura, il consumo di cibo e lo stoccaggio dei grassi, la regolazione delle funzioni autonomiche ed endocrine da parte del sistema nervoso centrale (CNS), il sistema di ricompensa, la funzione gastrointestinale, l'umore e la percezione sensoriale. Tutti questi processi hanno un ritmo circadiano ciclico. L'ECS ha un ruolo modulatore e serve come mezzo per mantenere in omeostasi l'ambiente intracellulare; in un certo senso, funziona come guardiano del nostro equilibrio interno.
L'ECS è intrecciato con il ritmo circadiano sotto diversi aspetti, alcuni dei quali suggeriscono una regolazione "a valle" e altri "a monte". La quantità di endocannabinoidi, i loro enzimi degradativi e sintetici e i loro recettori mostrano tutti cambiamenti diurni specifici del tessuto, indicando che l'ECS è 'a valle' dei regolatori circadiani. D'altra parte, i cannabinoidi esogeni ed endogeni influenzano molti importanti processi fisiologici che presentano un ritmo circadiano: sonno-veglia, temperatura corporea, secrezioni endocrine HPA, assunzione di cibo, apprendimento e memoria, e attività locomotoria. Questi risultati indicherebbero che l'ECS è "a monte" dei processi circadiani. Recenti ricerche suggeriscono che la funzione dell'ECS è quella di collegamento tra i regolatori circadiani (orologi intrinseci) del nucleo soprachiasmatico e le seguenti risposte fisiologiche.
È interessante notare che lo stesso ECS mostra un comportamento ritmico. Modelli ciclici specifici sono stati osservati in tre componenti principali della ECS, vale a dire: nel contenuto del tessuto endocannabinoide, nell'espressione del recettore CB1, e negli enzimi che controllano la sintesi e la degradazione degli endocannabinoidi, sottolineando ulteriormente una stretta correlazione con il ciclo circadiano. Le oscillazioni ritmiche diurne sono state ben documentate per l'anandamide, dove gli esseri umani sani hanno una concentrazione plasmatica tre volte più alta al risveglio che immediatamente prima del sonno, una dinamica che diventa disregolata con la privazione del sonno. L'anandamide si trova generalmente nell'ippocampo in concentrazioni basse nel sonno e più alte nella fase attiva. È interessante notare che il contenuto ippocampale di 2-AG era più alto durante la fase inattiva e più basso in quella attiva, e una dinamica simile è stata trovata anche per il recettore CB1. Quando i recettori dei cannabinoidi vengono attivati, le risposte circadiane del corpo cambiano; l'attivazione del CB1 blocca gli spostamenti di fase del comportamento circadiano indotti dalla luce e aumenta l'accensione dei neuroni all'interno del SCN diminuendo il rilascio presinaptico del GABA.
Implicazioni per il sonno
C'è un'interessante connessione dei due sistemi nella ghiandola pineale, una regione del cervello che sintetizza e rilascia melatonina, un ormone derivato dalla serotonina che modula i modelli di sonno in entrambi i cicli circadiani e stagionali. Questa ghiandola riceve segnali multisinaptici dal nucleo soprachiasmatico - l'orologio circadiano centrale - ed esprime tutti i componenti dell'ECS. I recettori CB1 sono presenti sia nei pinealociti e sui terminali delle afferenze simpatiche alla ghiandola, e gli enzimi per la sintesi e la degradazione degli endocannabinoidi dell'ECS sono espressi nella ghiandola pineale. I cannabinoidi sono noti per influenzare la produzione di melatonina, poiché il tetraidrocannabinolo (THC) e altri cannabinoidi derivati dalle piante riducono la sintesi di melatonina nella ghiandola pineale attraverso un meccanismo non dipendente dal recettore CB1.
Ci sono ampie prove che l'ECS influisce sull'organizzazione del sonno. È coinvolto nel controllo del ciclo sonno/veglia. I dati disponibili indicano che l'ECS mantiene e/o promuove lo stato di sonno. L'anandamide provoca una diminuzione della veglia e un aumento del sonno a onde lente (SWS) e del sonno a movimenti oculari rapidi (REMS). La ricerca ha anche dimostrato che la somministrazione acuta di THC causa una diminuzione del REMS e aumenta il sonno ad onde lente. Al contrario, è stato osservato che la somministrazione cronica diminuisce il SWS ed ha effetti non chiari sul REMS. Ulteriori prove a sostegno di un ruolo dell'ECS nella regolazione del sonno provengono da studi che dimostrano che la densità dei recettori CB1 aumenta significativamente durante la fase di rebound successiva alla privazione del sonno. Questo indica che un ECS aumentato a livello del recettore può essere coinvolto nel recupero omeostatico dopo la privazione del sonno.
In linea con questa recente ricerca, i dati suggeriscono che i cannabinoidi potrebbero essere molto utili per il trattamento dei disturbi del sonno. Il tetraidrocannabinolo (THC) può diminuire la latenza del sonno ma potrebbe compromettere la qualità del sonno a lungo termine se usato cronicamente. Il cannabidiolo (CBD) può avere un potenziale terapeutico per il trattamento dell'insonnia, specialmente per il disturbo del comportamento del sonno REM e l'eccessiva sonnolenza diurna. I cannabinoidi sintetici, come il nabilone e il dronabinol, hanno dimostrato di essere benefici nell'apnea ostruttiva del sonno grazie ai loro effetti modulatori sulle apnee mediate dalla serotonina. Il Nabilone ha anche dimostrato di ridurre gli incubi associati al PTSD e di migliorare il sonno nei pazienti con dolore cronico.
Conclusioni
Molti processi fisiologici sono regolati da ritmi circadiani, e sempre più dati stanno dimostrando che la disregolazione dei ritmi circadiani, o una mancata sincronia con la ritmicità circadiana come si verifica nella società di oggi, contribuiscono alle malattie. L'ECS sembra essere un collegamento fondamentale tra gli orologi circadiani e le reazioni che li seguono, mostrando una relazione bidirezionale tra segnalazione ECS e processi circadiani. I cannabinoidi, sia di origine vegetale che sintetica, sembrano avere un immenso potenziale per regolare gli squilibri del ritmo circadiano e del sonno. Con la loro funzione di equilibrio di base, i cannabinoidi modulano l'attività del SCN e dell'orologio circadiano centrale, così come altri orologi circadiani in tutto il corpo, contribuendo alla salute e al benessere generale.
C'è un'interazione particolarmente interessante tra l'ECS, il ritmo circadiano e il sonno. Poiché l'insonnia e altri disturbi del sonno stanno diventando una condizione altamente prevalente associata a maggiori rischi per la salute, i cannabinoidi rivestono una grande importanza a causa del loro potenziale aiuto al sonno. L'insonnia è il disturbo del sonno più comune, riportato da circa il 30%degli adulti, con il 10% che riportano insonnia cronica. Anche la prevalenza dell'apnea ostruttiva del sonno è alta, con stime del 9-21% nelle donne e del 24-31% negli uomini. La ricerca suggerisce che i cannabinoidi, usati al momento giusto e nella concentrazione e composizione appropriata, possono essere di grande beneficio per indurre il sonno e correggere la tempistica del sonno, probabilmente a causa dei loro effetti modulatori sugli orologi circadiani, contribuendo così significativamente alla salute, al benessere e alla produttività dell'individuo e, considerando quanto sono diffusi, anche alla società.
Bibliografia
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