L'assenza di evidenze non è prova di assenza

La maggior parte dei pazienti che ricorrono a un trattamento con la cannabis o i suoi derivati lo fanno per alleviare sintomi associati al dolore cronico. Questa è una costante che si ripete in tutti gli studi effettuati in paesi con programmi di accesso alla cannabis medica, solo recentemente modificata dal crescente numero di pazienti che usano la cannabis per alleviare disturbi legati all'ansia e allo stress.

È per questo che coloro che richiedono la regolamentazione dell'uso terapeutico della cannabis sono sbalorditi che le principali associazioni mediche, come la International Association for the Study of Pain (IASP), sconsiglino l'uso dei cannabinoidi per il trattamento del dolore sulla base delle evidenze esistenti (o inesistenti). Questo dibattito sull'esistenza o meno di prove scientifiche sufficienti per raccomandare l'uso terapeutico della cannabis è arrivato ad influenzare la sottocommissione congressuale che sta preparando una proposta di regolamentazione dell'uso medico della cannabis in Spagna, che, allontanandosi dal suo mandato di "analizzare le esperienze di regolamentazione della cannabis per uso medico", sembra addentrarsi in acque agitate in cui ci si può facilmente perdere.(1)

Ma cosa intendiamo quando parliamo di medicina basata sulle evidenze?

Quando un medico prende una decisione terapeutica, di solito si basa sulla sua esperienza clinica, unita ai migliori dati oggettivi disponibili, e sempre considerando le preferenze dei pazienti. Questi dati scientifici su cui basare un intervento terapeutico sono quelli che noi chiamiamo evidenze mediche. Anche se tutto questo suona logico e consolidato, la medicina basata sulle evidenze è relativamente giovane, essendo stata sviluppata negli anni '70 con l'aumento degli studi clinici per l'approvazione e la commercializzazione dei farmaci. Uno dei pionieri della medicina basata sulle evidenze è stato l'epidemiologo clinico britannico Archie Cochrane, che ha definito tre concetti relativi al processo decisionale del trattamento: efficacia sperimentale, efficacia sul campo, ed efficienza. L'efficacia sperimentale determina se un trattamento fa più bene che male in condizioni controllate, come quelle di uno studio clinico (può funzionare?). L'efficacia sul campo valuta se un trattamento fa più bene che male quando viene somministrato in condizioni normali di pratica sanitaria (funziona nel mondo reale?). L'efficienza misura l'efficacia di un intervento in relazione alle risorse che richiede (ne vale la pena?).(2) Tuttavia, solo nei primi anni '90 è stato avviato un cambiamento nel modello di educazione e pratica medica, è stata formulata l'ideologia del movimento Evidence-Based Medicine, e sono state stabilite una volta per tutte le metodologie utilizzate per determinare la qualità delle prove scientifiche.(3) Così nel 1993 è stata fondata l'organizzazione non-profit Cochrane il cui scopo è quello di analizzare rigorosamente e sistematicamente gli interventi sanitari attraverso il lavoro di ricercatori volontari di tutto il mondo, per facilitare il processo decisionale dei professionisti della salute, dei pazienti e dei responsabili delle politiche sanitarie in conformità con i principi della medicina basata sulle evidenze.

Didascalia della figura: Piramide della qualità delle evidenze scientifiche (basata sul riferimento 3).

Cercasi evidenze scientifiche di alto livello!

Come si può vedere nella "piramide della qualità delle evidenze scientifiche" (vedi figura basata sul riferimento 3), i dati considerati di più alta qualità provengono dai risultati di "studi sperimentali" come gli studi clinici randomizzati (RCT), le meta-analisi e revisioni sistematiche. Al secondo posto ci sono i dati degli "studi osservazionali", come gli studi di coorte o i casi clinici, che possono essere molto vari nella progettazione e nella tipologia. E alla base della piramide troviamo prove cliniche di qualità molto bassa per informare un'opzione terapeutica, come recensioni narrative, opinioni di esperti e studi sugli animali.

Gli RCT sono indagini condotte sugli esseri umani in fasi progressive, prima su volontari sani e poi su pazienti, il cui obiettivo è determinare l'efficacia sperimentale (può funzionare?) di un farmaco o di un dispositivo medico per una specifica patologia o "indicazione". Questi studi fanno parte del processo con cui un prodotto viene registrato e autorizzato alla commercializzazione per quell'indicazione. Questo processo è estremamente costoso, sia in termini di tempo che di risorse finanziarie, e viene solitamente applicato a nuovi farmaci protetti da proprietà intellettuale che permette allo sponsor dell'RCT di recuperare l'investimento attraverso anni di vendite del prodotto. Questa è una delle ragioni principali per cui i derivati della cannabis, che sono difficili da brevettare e sono commercializzati come formulazioni magistrali, non sono interessanti per lo sviluppo di farmaci tradizionali attraverso la via farmaceutica classica. Gli RCT sono anche essenziali per stabilire la sicurezza di un nuovo farmaco. Di particolare rilevanza sono le prove "first-in-human", in cui i farmaci la cui tossicità è stata esclusa in vitro e negli animali vengono somministrati per la prima volta a esseri umani sani. Con più di 5000 anni di utilizzo da parte dell'uomo, la cannabis ha un profilo farmacologico relativamente sicuro, con effetti collaterali generalmente lievi e mitigabili. Le meta-analisi sono strumenti statistici che permettono di combinare i risultati di diversi studi per analizzare le stesse variabili e, quindi, possono fornire più informazioni o avere una portata maggiore rispetto ai singoli studi clinici da cui sono stati ottenuti i dati. Infine, le revisioni sistematiche forniscono una sintesi strutturata delle evidenze esistenti pubblicate in diversi formati utilizzando una metodologia rigorosa.

Negli studi osservazionali, invece, i ricercatori non interferiscono con ciò che accade nella pratica clinica di routine. In altre parole, essi si limitano a osservare e raccogliere informazioni, ma non possono controllare nessuna variabile, determinare dosi o tempi di somministrazione, randomizzare i pazienti o assegnarli a un gruppo placebo. Tuttavia, questi tipi di studi hanno guadagnato rilevanza negli ultimi anni grazie alla loro capacità di raccogliere evidenze e dati del mondo reale, in contrasto con i rigidi criteri di inclusione ed esclusione degli RCT, che spesso fanno sì che i partecipanti allo studio non siano rappresentativi di popolazioni cliniche più ampie. Pertanto, gli studi del mondo reale sono sempre più considerati in grado di fornire informazioni complementari a quelle ottenute negli RCT, raccolte attraverso cartelle cliniche elettroniche per lunghi periodi di tempo, sulla sicurezza e l'efficacia a lungo termine di un trattamento (funziona nel mondo reale?) in popolazioni ampie ed eterogenee, così come i modelli di prescrizione o le implicazioni mediche ed economiche del suo utilizzo.(4)

E la cannabis medica?

Come abbiamo visto, le evidenze considerate di alta qualità secondo i diktat della medicina basata sulle evidenze provengono dagli RCT e dalle loro meta-analisi. Fino ad oggi, sono stati pubblicati una sessantina di RCT che studiano l'uso dei cannabinoidi nel trattamento del dolore, con una notevole eterogeneità in termini di dimensioni della popolazione, indicazioni, presentazione (dai fiori di cannabis per inalazione al THC sintetico orale), dosi, proporzione di THC e CBD, via di somministrazione, durata del trattamento (da poche ore a diversi mesi) e risultati misurati in modo che, come ci si può aspettare, i risultati ottenuti sono contraddittori. Nel tentativo di consolidare questi risultati, sono cominciate ad emergere revisioni sistematiche e meta-analisi di questi dati disponibili. Tra il 2010 e il 2019, 57 studi di questo tipo sono stati pubblicati, con il solo risultato di intensificare il disaccordo a causa della loro vasta gamma di conclusioni, che vanno da quelli che trovano chiare prove di efficacia a quelli che affermano proprio il contrario. Va tenuto presente che la maggior parte degli RCT erano finalizzati alla commercializzazione dei soli due farmaci a base di cannabis o cannabinoidi autorizzati, Sativex ed Epidiolex, e non hanno cercato di caratterizzare questi prodotti in popolazioni con dolore cronico, ma piuttosto rispettivamente per la sclerosi multipla e per l'epilessia pediatrica refrattaria. Allo stesso tempo, i paesi in cui l'accesso alla cannabis per uso terapeutico è regolamentato stanno cominciando ad accumulare evidenze nel mondo reale che suggeriscono che i pazienti con dolore cronico vedono la loro qualità di vita notevolmente migliorata se includono nel loro regime di trattamento preparazioni a base di cannabis medica. Sulla base di questi risultati e in contrasto con la dichiarazione della IASP, la European Pain Federation raccomanda di considerare la cannabis medica come una terapia di terza linea per il dolore neuropatico cronico mentre, per tutti gli altri casi di dolore cronico, l'uso dei derivati della cannabis dovrebbe essere considerato come una sperimentazione terapeutica individuale.(1) Ciò significa che, se i trattamenti approvati hanno fallito, e dopo un'attenta analisi e valutazione multidisciplinare, un medico dovrebbe poter prescrivere la cannabis medica ai propri pazienti se ritiene che essi possano beneficiare del trattamento. Sembra che, a poco a poco, e grazie all'accumulo di evidenze del mondo reale dalle migliaia di pazienti che già beneficiano del trattamento con i derivati della cannabis, le richieste della Cochrane stiano trovando risposta. Presto la domanda non sarà più se la cannabis medica è efficace sul campo (non efficace sperimentalmente) ma se è efficiente. Perché, per chiudere il cerchio dell'accesso alla cannabis medica, ed evitare i problemi del mercato nero o della regolamentazione dell'uso ricreativo, sarà necessario che il costo del trattamento sia rimborsato almeno in parte per quei pazienti che ne hanno bisogno. Come dovrebbe essere.

Riferimenti:

1. Eisenberg E, Morlion B, Brill S, Häuser W. Medicinal cannabis for chronic pain: The bermuda triangle of low-quality studies, countless meta-analyses and conflicting recommendations. Eur J Pain. 2022 Apr 6;

2. Haynes B. Can it work? Does it work? Is it worth it? The testing of healthcareinterventions is evolving. BMJ. 1999 Sep 11;319(7211):652–3.

3. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA. 1992 Nov 4;268(17):2420–5.

4. Blonde L, Khunti K, Harris SB, Meizinger C, Skolnik NS. Interpretation and Impact of Real-World Clinical Data for the Practicing Clinician. Adv Ther. 2018 Nov 1;35(11):1763–74.