L'uso della cannabis medica per il trattamento della sindrome fibromialgica

Introduzione: Che cos'è la fibromialgia?

La sindrome fibromialgica (FMS) è una condizione cronica che causa dolore diffuso, problemi al sonno, affaticamento, alterazioni cognitive, disturbi dell'umore e una serie di altri sintomi (1). Colpisce soprattutto le donne. Può essere diagnosticata a qualsiasi età, con una prevalenza che varia da <1% al 3,6% a seconda dei paesi (2,3). La diagnosi richiede sintomi persistenti per tre mesi; la procedura è complessa a causa della mancanza di biomarcatori specifici e della sovrapposizione dei sintomi con altre malattie (4).

La FMS sembra avere molteplici cause. Un ruolo cruciale è svolto dalla predisposizione genetica, come dimostrano studi sulle famiglie e sulle varianti genetiche relative al sistema nocicettivo (un sistema sensoriale dell'organismo che rileva e risponde agli stimoli che potrebbero causare danni) nei pazienti affetti da FMS. Tuttavia sussiste una complessa interazione tra fattori genetici e fattori ambientali, che comprendono malattie infettive o metaboliche e traumi psicologici (5, 6). Queste influenze possono provocare alterazioni del sistema nervoso e nei sistemi neuroendocrino e autonomo, portando a un cambiamento della soglia di percezione del dolore e dando origine al dolore nociplastico. Questo dolore si verifica quando si verificano alterazioni funzionali che interessano le vie del dolore senza che venga individuato un danno strutturale (7). Questo trasforma il dolore nocicettivo da semplice sintomo a una patologia a sé (8). La neuroinfiammazione e le infiammazioni sistemiche di basso grado, spesso collegate a problemi intestinali come la sindrome dell'intestino gocciolante e le alterazioni del microbioma, potrebbero anche svolgere un ruolo significativo. La fibromialgia può manifestarsi sia in soggetti che in precedenza erano sani (FMS primaria) sia in soggetti con una anamnesi di dolori cronici (FMS secondaria).

Pper la FMS non basta affidarsi esclusivamente ai farmaci. Vie terapeutiche complementari come l'agopuntura, la terapia termale e le tecniche psico-corporee possono integrare i trattamenti convenzionali. Anche il supporto psicologico, fondamentale in condizioni di dolore cronico come la FMS, svolge un ruolo significativo. Per il trattamento è pertanto necessario un approccio integrato, multidisciplinare e personalizzato (9). Questo approccio deve considerare la variabilità dei sintomi della fibromialgia e deve essere visto come un processo in evoluzione. Gli elementi essenziali comprendono l'educazione, l'attività fisica, l'alimentazione e la somministrazione di farmaci appropriati. Anche le terapie complementari e il supporto psicologico, data la variabilità dei sintomi tra i pazienti affetti da FMS, dovrebbero essere inclusi nel processo di trattamento a lungo termine.

L'uso della cannabis nella sindrome fibromialgica

Diagnosticare la fibromialgia, una condizione con sintomi fluttuanti e vari, è impegnativo, e complica le strategie di trattamento. Nonostante le numerose terapie, solo il 30% circa dei casi arriva a risultati soddisfacenti. Recentemente è cresciuto l'interesse per la cannabis medica (MC) per la gestione del dolore cronico e della fibromialgia grazie alle sue proprietà antinfiammatorie e immunomodulanti che attivano i recettori dei cannabinoidi (CB) sulle cellule immunitarie e nel sistema nervoso centrale (9). La cannabis, e in particolare il cannabidiolo (CBD), influisce sulla permeabilità e sull'infiammazione intestinali, mentre il tetraidrocannabinolo (THC) può fornire un significativo sollievo dal dolore. I recettori CB1, sovraregolati nel dolore neuropatico cronico, possono anche avere un impatto sull'ipersensibilità viscerale indotta dallo stress (9).

Nonostante le promettenti proprietà farmacologiche della cannabis sativa per il trattamento della fibromialgia, il ruolo esatto del sistema endocannabinoide nella sua patogenesi rimane incerto. Studi preclinici, tra cui una recente indagine (10) che ha dimostrato un abbassamento della sensibilità al dolore nei topi trattati con olio di cannabis a basso contenuto di THC per via orale o spinale, offrono spunti incoraggianti. Gli studi genetici (11) che hanno esaminato i profili di espressione dell'intero genoma dei pazienti fibromialgici non hanno identificato alterazioni significative all'interno del sistema endocannabinoide. Sebbene uno studio abbia identificato una variante del gene che codifica il recettore CB1 in un sottogruppo di pazienti affetti da fibromialgia (12), questo risultato non è ancora stato replicato in modo affidabile. L'ipotesi che la fibromialgia possa essere collegata a una carenza di endocannabinoidi (13) rimane speculativa; recenti indagini hanno suggerito livelli plasmatici elevati di endocannabinoidi, in particolare anandamide e 2-AG, e di composti correlati (9), che potrebbero essere una reazione compensatoria allo stato infiammatorio cronico associato alla fibromialgia.

Studi clinici sulla cannabis nella fibromialgia: indagine sui dati

Attualmente sono sotto studio gli effetti sulla FMS sia della cannabis come pianta intera che dei cannabinoidi isolati (THC e CBD, da soli o in combinazione).

Una rassegna del 2016 ha incluso due studi dei cannabinoidi per il trattamento della FMS. Uno di questi ha mostrato miglioramenti significativi con un trattamento con il THC sintetico nabilone rispetto al placebo (partendo da 0,5 mg e aumentando successivamente a 1 mg + 0,5 mg al giorno), ma un altro non ha trovato differenze significative con l'amitriptilina, un antidepressivo comunemente usato per il trattamento della FMS. La rassegna ha concluso che i dati sul nabilone erano insufficienti a causa della bassa qualità dello studio (14). Uno studio separato sul dronabinol, un altro THC sintetico (7,5 mg al giorno), ha mostrato una diminuzione del dolore e della depressione, con un miglioramento della qualità della vita. Tuttavia, il 25% dei partecipanti ha abbandonato lo studio (15).

Uno studio randomizzato su 17 donne ha esplorato gli effetti sulla fibromialgia di un olio di cannabis ad alto contenuto di THC, per un periodo di otto settimane. Il gruppo cannabis ha registrato miglioramenti significativi nel Fibromyalgia Impact Questionnaire e in aree specifiche come "sentirsi bene", "dolore", "capacità di lavorare" e "fatica". Il gruppo placebo, dopo l'intervento, ha mostrato un miglioramento significativo nell'area "depressione". Non sono stati segnalati effetti avversi gravi. Lo studio suggerisce che i fitocannabinoidi possono ridurre efficacemente i sintomi e migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti da fibromialgia (16).

La maggior parte degli studi sulla cannabis medica in pazienti con sindrome fibromialgica (FMS) sono spontanei e osservazionali. Uno dei pionieristici studi osservazionali (17), condotto per un periodo di 6 mesi su 367 pazienti affetti da FMS utilizzando diversi preparati di MC, ha dimostrato una riduzione dell'intensità media del dolore da 9 a 5 su una scala da 0 a 10. Gli effetti collaterali più comuni erano vertigini (7,9%), secchezza delle fauci (6,7%) e sintomi gastrointestinali (5,4%). Lo studio ha esaminato gli esiti del trattamento associati a risultati positivi, come la presenza di spasticità o il precedente uso di cannabis, e negativi, tra cui l'età >60 anni e i dubbi sull'uso di MC come farmaco. Uno studio (18) ha trattato 102 pazienti affetti da fibromialgia con due estratti di MC, Bedrocan (22% THC, <1% CBD) e Bediol (6,3% THC, 8% CBD), diluiti in olio d'oliva e somministrati in proporzioni variabili in base alle esigenze del paziente. Il risultato, dopo 6 mesi, è stato un miglioramento della qualità del sonno e della vita rispettivamente nel 44% e nel 33% dei pazienti. Il trattamento analgesico concomitante è stato ridotto per il 47% dei pazienti. Tuttavia, un terzo ha manifestato lievi effetti avversi. Un altro studio (19) ha riscontrato benefici della MC in pazienti con fibromialgia e lombalgia, ottenendo risultati migliori rispetto agli oppioidi. Uno studio recente (20), con un periodo di follow-up di 12 mesi e il coinvolgimento di più di 300 pazienti, ha suggerito che gli effetti di riduzione del dolore della MC potrebbero essere dovuti a miglioramenti del sonno e a fattori psicologici, ma l'alto tasso di abbandono ha aumentato l'incertezza.

Secondo una rassegna sistematica e una meta-analisi (24), il trattamento del dolore cronico primario (CPP) con cannabinoidi (considerando estratti di MC a spettro completo e singoli cannabinoidi come equivalenti) ha dimostrato limitati benefici nella riduzione del dolore. Tuttavia, ci sono indizi che suggeriscono potenziali benefici in condizioni specifiche come la fibromialgia e la sindrome dolorosa regionale complessa di tipo I, in particolare con un uso prolungato. Un altro studio di Scott et al. (25) ha fatto luce sui possibili limiti della MC, indicando che potrebbe non essere una soluzione definitiva per le forme gravi di dolore cronico nociplastico, nonostante il sollievo che può arrecare. Le persone che soffrono di dolore cronico nociplastico grave, compresa la FMS, si rivolgono spesso alla MC a causa dell'insufficienza dei farmaci antidolorifici convenzionali, e tendono a sostituire altri farmaci antidolorifici con la MC. Tuttavia essi riferiscono anche un minor miglioramento dei sintomi. Infine, una rassegna ad ampio raggio (26) ha confrontato cannabis e oppioidi nella gestione del dolore cronico non oncologico. L'analisi ha rilevato che entrambi forniscono un analogo sollievo dal dolore, ma la cannabis ha comportato un minor numero di interruzioni dovute a eventi avversi. Ciò suggerisce che la cannabis potrebbe essere una alternativa agli oppioidi nella gestione del dolore cronico non oncologico, con effetti avversi potenzialmente minori.

Sono in corso altri studi sulla MC per la fibromialgia. Lo studio Fibrocann (21) mira a determinare la curva dose-risposta per la riduzione dell'intensità del dolore di diverse concentrazioni di CBD/THC in pazienti fibromialgici, ma attualmente (marzo 2024) i risultati non sono ancora disponibili. Uno studio di fase 2 con un estratto standardizzato di cannabis (KL16-012) è stato condotto nel settembre 2020, ma non ha riportato i propri risultati (22). Lo studio CANNFIB (23) attualmente in corso in Svezia sta studiando l'efficacia del CBD.

È importante sottolineare che il trattamento del dolore cronico, compresa la FMS, richiede un approccio multidisciplinare. Questo comprende attività fisica, riabilitazione, interventi nutrizionali e supporto psicologico. Questo approccio a tutto tondo affronta i vari aspetti del dolore cronico e promuove il benessere generale. Pertanto, la MC non può essere l'unica e definitiva soluzione. Sebbene i cannabinoidi non possano alleviare tutti i casi di dolore cronico, stanno emergendo indizi che suggeriscono una potenziale efficacia in condizioni specifiche come la fibromialgia. Tuttavia, la complessità della gestione del dolore cronico sottolinea la necessità di strategie personalizzate e multidisciplinari per rispondere efficacemente alle diverse esigenze dei pazienti con queste patologie.

Conclusioni e prospettive

Studi recenti suggeriscono che l'MC, in particolare i composti ricchi di THC, possono apportare benefici ai pazienti affetti da FMS, apportando miglioramenti al dolore e ai disturbi del sonno. Sebbene i dati scientifici a favore del CBD siano limitati, ci sono studi che indicano che alcuni pazienti affetti da FMS trovano sollievo dai trattamenti con CBD (27, 28). Tuttavia, la ricerca è ancora in corso.

Molti studi soffrono delle piccole dimensioni del campione, che ne limitano l'accuratezza, evidenziando la necessità di studi più ampi. Studi osservazionali come l'UK Medical Cannabis Registry (Registro della Cannabis Medica del Regno Unito) offrono risultati esternamente più validi in quanto coinvolgono coorti di pazienti più ampie. Questo registro ha mostrato miglioramenti significativi negli esiti riferiti dai pazienti, tra cui l'ansia, la qualità del sonno e la qualità di vita complessiva, con pochi eventi avversi, tra l'1 e i 6 mesi di trattamento (29). I registri sono fondamentali per comprendere l'efficacia e la sicurezza delle terapie a base di cannabinoidi nel mondo reale.

Questi risultati dimostrano che i prodotti medici a base di cannabinoidi sono associati a una bassa incidenza di eventi avversi gravi nel medio termine, producendo al contempo cambiamenti positivi negli esiti della HRQoL, in particolare per quanto riguarda l'ansia e le misure specifiche al sonno. Sebbene si attendano ancora studi controllati randomizzati per stabilire definitivamente il nesso di causalità, gli indizi provenienti dal mondo reale possono informare la pratica clinica corrente e guidare gli studi futuri, costituendo una componente vitale del lavoro di farmacovigilanza.

Un aspetto essenziale da considerare nell'uso nella FMS della terapia con cannabis è l'identificazione dei predittori della risposta clinica. Sia gli studi pubblicati che la pratica clinica personale sottolineano come i pregiudizi nei confronti della cannabis e gli anni trascorsi dalla diagnosi siano predittori primari dell'inefficacia del trattamento. Tuttavia, uno studio recente (30) ha suggerito che la terapia con cannabis può essere più benefica per quei pazienti che resistono ai trattamenti convenzionali. In particolare, nella pratica clinica, la terapia con cannabis si è dimostrata efficace soprattutto nei pazienti con comorbidità significative associate a dolore cronico grave, come l'emicrania cronica.

In conclusione, per la FMS è fondamentale personalizzare la terapia con cannabis caso per caso, sottolineando l'importanza di approcci terapeutici individualizzati come base di una strategia efficace per la gestione del dolore cronico.

BIBLIOGRAFIA

1) Sarzi-puttini P, Giorgi V, Marotto D, et al. Fibromyalgia: an update on clinical characteristics, aetiopathogenesis and treatment. Nat Rev Rheumatol 2020;16:645–660

2) Queiroz LP. Worldwide epidemiology of fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2013;17:356

3) Jones GT, Atzeni F, Beasley M, et al. The prevalence of fibromyalgia in the general population: a comparison of the American College of Rheumatology 1990, 2010, and modified 2010 classification criteria. Arthritis Rheumatol (Hoboken, NJ) 2015;67:568–75

4) Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, et al. Fibromyalgia criteria and severity scales for clinical and epidemiological studies: A modification of the ACR preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia. J Rheumatol 2011;38:1113–22.

5) Arnold LM, Bennett RM, Crofford LJ, et al. AAPT Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J Pain 2019;20:611–28

6) Casale R, Sarzi-Puttini P, Botto R, et al. Fibromyalgia and the concept of resilience. Clin Exp Rheumatol 2019;37:105–13.

7) Trouvin AP, Perrot S. New concepts of pain. Best Pract Res Clin Rheumatol 2019;33:101415.

8) Treede RD, Rief W, Barke A, et al. Chronic pain as a symptom or a disease: The IASP Classification of Chronic Pain for the International Classification of Diseases (ICD-11). Pain 2019;160:19–27.

9) Bourke SL, Schlag AK, O'Sullivan SE, Nutt DJ, Finn DP. Cannabinoids and the endocannabinoid system in fibromyalgia: A review of preclinical and clinical research. Pharmacol Ther [Internet]. 2022;240:108216.

10) Ferrarini EG, et al. Broad-spectrum cannabis oil ameliorates reserpine-induced fibromyalgia model in mice. Biomed Pharmacother. 2022 Oct;154:113552.

11) Jones, et al. Genome-wide expression profiling in the peripheral blood of patients with fibromyalgia HHS Public Access Author manuscript. Clinical and Experimental Rheumatology, 34 (2016), pp. 89-98

12) Smith, et al. Large candidate gene association study reveals genetic risk factors and therapeutic targets for fibromyalgia. Arthritis and Rheumatism, Vol. 64 (2012), pp. 584-593

13) Russo EB. Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered: Current Research Supports the Theory in Migraine, Fibromyalgia, Irritable Bowel, and Other Treatment-Resistant Syndromes. Cannabis Cannabinoid Res 2016;1:154–65.

14) Walitt B, et al. Cannabinoids for fibromyalgia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016;7.

15) Weber J, Schley M, Casutt M, et al. Tetrahydrocannabinol (Delta 9-THC) Treatment in Chronic Central Neuropathic Pain and Fibromyalgia Patients: Results of a Multicenter Survey. Anesthesiol Res Pract 2009;2009:827290.

16) Chaves C et al. Ingestion of a THC-Rich Cannabis Oil in People with Fibromyalgia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. Pain Medicine 2020;21(10):2212–2218

17) Sagy I, et al. Safety and Efficacy of Medical Cannabis in Fibromyalgia. J Clin Med. 2019;8(6):807.

18) Giorgi V, et al. Adding medical cannabis to standard analgesic treatment for fibromyalgia: a prospective observational study. Clin Exp Rheumatol. 2020 Jan-Feb;38 Suppl 123(1):53-59.

19) Yassin M, Oron A, Robinson D. Effect of adding medical cannabis to analgesic treatment in patients with low back pain related to fibromyalgia: an observational cross-over single centre study. Clin Exp Rheumatol [Internet]. 2019

20) Sotoodeh R, et al. Predictors of pain reduction among fibromyalgia patients using medical cannabis: a long-term prospective cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2022 Jul 25. doi: 10.1002/acr.24985. Epub ahead of print. PMID: 35876631

21) Study Details | CBD (Cannabidiol)/THC (Tetrahydrocannabinol) Solution as a Pharmacological Strategy for Patients With Fibromyalgia (FibroCann) | ClinicalTrials.gov

22) Study Details | Phase II Clinical Trial, Use of KL16-012 in Women With Fibromyalgia Refractary to Conventional Treatment. | ClinicalTrials.gov

23) Study Details | Cannabidiol for Fibromyalgia (The CANNFIB Trial) | ClinicalTrials.gov

24) Giossi R, Carrara F, Padroni M, Bilancio MC, Mazzari M, Enisci S, Romio MS, Boni G, Corrù F, Fittipaldo VA, Tramacere I, Pani A, Scaglione F, Fornasari D. Systematic Review and Meta-analysis Seem to Indicate that Cannabinoids for Chronic Primary Pain Treatment Have Limited Benefit. Pain Ther. 2022 Dec;11(4):1341-1358.

25) Scott JR, Williams DA, Harte SE, Harris RE, Litinas E, Sisley S, Clauw DJ, Boehnke KF. Relationship Between Nociplastic Pain Involvement and Medication Use, Symptom Relief, and Adverse Effects Among People Using Medical Cannabis for Chronic Pain. Clin J Pain. 2024 Jan 1;40(1):1-9.

26) Jeddi HM, Busse JW, Sadeghirad B, Levine M, Zoratti MJ, Wang L, Noori A, Couban RJ, Tarride JE. Cannabis for medical use versus opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review and network meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ Open. 2024 Jan 3;14(1):e068182.

27) Boehnke, Kevin F., et al. Cannabidiol use for fibromyalgia: prevalence of use and perceptions of effectiveness in a large online survey. The Journal of Pain 2021;22(5):556-566.

28) Boehnke, Kevin F., et al. Cannabidiol use for fibromyalgia: prevalence of use and perceptions of effectiveness in a large online survey. The Journal of Pain 2021;22(5):556-566.

29) Ergisi M, Erridge S, Harris M, Kawka M, Nimalan D, Salazar O, Loupasaki K, Ali R, Holvey C, Coomber R, Usmani A, Sajad M, Beri S, Hoare J, Khan SA, Weatherall MW, Platt M, Rucker JJ, Sodergren MH. An Updated Analysis of Clinical Outcome Measures Across Patients From the UK Medical Cannabis Registry. Cannabis Cannabinoid Res. 2023 Jun;8(3):557-566.

30) Hershkovich O, Hayun Y, Oscar N, Shtein A, Lotan R. The role of cannabis in treatment-resistant fibromyalgia women. Pain Pract. 2023 Feb;23(2):180-184