En el presente artículo hablaremos de dos clases de metabolitos secundarios que están biosintetizados por la planta de Cannabis sativa L. y que, posiblemente, producen sinergia con los efectos de los cannabinoides.
Actualmente se está observando que en la planta de Cannabis no solo están presentes los cannabinoides como principios activos. Ciertos estudios mostraron que había diferencias entre los efectos producidos por los cannabinoides puros y los efectos producidos por la planta, aunque los cannabinoides vienen administrados en igual dosis en ambos casos. Estas observaciones indican que en la planta de Cannabis hay otros principios activos que tienen acción farmacológica intrínseca y/o que son capaces de modificar la acción farmacológica de los cannabinoides. Actualmente se han identificado dos grupos de principios activos en la planta de Cannabis: los terpenos y los flavonoides, presentes en concentraciones suficientes para tener actividad farmacológica. Aún no está realmente demostrado desde un punto de vista científico ni cómo ni cuáles exactamente son los compuestos específicos que son capaces de producir sinergia con los cannabinoides. Tanto los terpenos como los flavonoides están recibiendo una creciente atención de la comunidad científica y médica debida a sus demostradas acciones farmacológicas. En el presente artículo intentaremos mostrar el estado actual del conocimiento sobre las investigaciones acerca de la actividad biológica y de la actividad sinérgica entre estos principios activos y los cannabinoides.
Los terpenos
Los terpenos son compuestos orgánicos aromáticos y volátiles que están constituidos por la unión de unidades de un hidrocarburo de 5 átomos de carbono, llamado isopreno. Los compuestos más pequeños y más volátiles son los monoterpenos, que están biosintetizados por la unión de dos moléculas de isopreno, mientras los compuestos más grandes y menos volátiles están biosintetizados por la unión de tres, o más, moléculas de isopreno. Los sesquiterpenos son los siguientes en orden creciente y están formados por la unión de tres moléculas de isopreno. Los terpenos son los metabolitos secundarios que dan las características organolépticas (aroma y sabor) de las plantas y que constituyen la mayor parte del aceite esencial producido por las plantas aromáticas.
Como vimos en el primer artículo, los terpenos y los cannabinoides comparten rutas biosintéticas, y de hecho los cannabinoides son compuestos terpeno-fenólicos. En la planta de Cannabis los terpenos también comparten con los cannabinoides los sitios de biosíntesis y de acumulación, así que ambas clases de compuestos son biosintetizadas en los tricomas glandulares presentes en las hojas y en las flores, y se acumulan en gran proporción en la resina exudada. De todas formas, parece que ciertos tricomas glandulares no capitulados, más abundantes en la superficie de las hojas, están mas especializados en sintetizar terpenos. Se ha demostrado que el ratio entre monoterpenos y sesquiterpénicas en las hojas y en las flores es muy diferente. Esto es debido a la presencia dominante en las hojas de tricomas sésiles, que están mas especializados en la síntesis de sesquiterpenos, mientras que en las flores dominan los tricomas capitados, que están más especializados en la síntesis de monoterpenos y cannabinoides. La proporción de los terpenos en la planta es normalmente inferior al 1 % , pudiendo alcanzar hasta el 10 % de la composición de la resina.
En las plantas los terpenos ejercen distintas funciones, las dos principales son la protección frente a los insectos y animales herbívoros y la protección contra las temperaturas elevadas. Las plantas reaccionan produciendo terpenos en las zonas depredadas por los insectos y los animales herbívoros que actúan como compuestos amargos que inhiben la depredación repeliendo los insectos y los animales herbívoros, e incluso pueden actuar en algunos casos como insecticida. Los monoterpenos, más volátiles, dominan en inflorescencias para repeler a los insectos y los sesquiterpenos, más amargos, que dominan en las hojas para que actúe contra los animales herbívoros. Algunos terpenos en algunas plantas pueden actuar como reclamo atrayendo insectos beneficiosos para la planta, ya sean polinizadores o depredadores de otros insectos herbívoros. Las plantas, a medida que notan un incremento de temperatura, empiezan a sintetizar mas terpenos, y a temperaturas elevadas durante la noche o el día se liberan mayores cantidades de terpenos. Los terpenos se evaporan a temperaturas elevadas creando corrientes de aire que enfrían la planta y que reducen la transpiración, así ayudan a la planta a resistir la temperatura elevada sin sufrir desecación. Los terpenos en la planta de Cannabis son exudados en la resina y confieren parte de la calidad viscosa y pegajosa de la misma, atrapando e inmovilizando algunos de los insectos y, al mismo tiempo, actuando como protección además de ayudar a la planta en el resistir a las altas temperaturas. Así es fácil observar que las plantas de Cannabis despiden mucho más olor durante las primeras horas de la mañana que durante la parte más calurosa del día, cuando buena parte de los terpenos se evaporan, y por esta razón es recomendable cosechar las plantas maduras durante las primeras horas de la mañana para poder conseguir la máxima producción en aceite esencial.
El aceite esencial de Cannabis está constituido principalmente de una alta proporción en monoterpenos y una proporción variable en sesquiterpenos. Esta proporción y el rendimiento de la extracción se verán afectados mayoritariamente por el grado de secado que tenga el Cannabis al ser procesado para la extracción del aceite esencial. De hecho, el rendimiento de la extracción por arrastre de vapor de la planta fresca es inferior al 1 % en aceite esencial con una composición del 80-90% de monoterpenos y del 10-20% de sesquiterpenos, mientras que el rendimiento de la extracción de la planta seca es alrededor del 0,1% en aceite esencial, cuya composición en monoterpenos disminuye y los sesquiterpenos pueden llegar hasta el 50 % del contenido total, debido al hecho que los monoterpenos son muy volátiles y se evaporan rápidamente durante el proceso de secado de la planta. Normalmente el aceite esencial obtenido a partir de cáñamo industrial, que contiene muchas hojas y normalmente se procesa seco, está principalmente formado por sesquiterpenos. Algunos sesquiterpenos resisten en la planta incluso después de un tratamiento de descarboxilación de 15 minutos a 120ºC, como es el caso del cariofileno que tiene un aroma a tierra húmeda que es característico del Cannabis horneado o cocinado. Así mismo, la evaporación de los monoterpenos durante el secado es la responsable del cambio de aroma desde la planta fresca a recién seca y a bien curada, aunque el cambio en gusto viene más bien por la degradación de las clorofilas. Así las plantas frescas tienen olores mentolados, cítricos, afrutados, etc. que se suavizan al curarse.
No obstante, los terpenos no son únicamente responsables de aportar el aroma de la planta, sino que tienen una importante actividad biológica y terapéutica por ellos mismos. Está científicamente demostrado que los aceites esenciales de las plantas tienen propiedades terapéuticas y conforman la base farmacológica de la aromaterapia. Estos aceites y los terpenos puros no solo se pueden utilizar por la aromaterapia sino que están aprobados como saborizantes en la industria alimentaria siendo compuestos no tóxicos. Las propiedades terapéuticas dependerán específicamente del terpeno en cuestión.
Los terpenos más presentes en la planta de Cannabis y que forman la parte mayoritaria de su aceite esencial son los monoterpenos mirceno, pineno, limoneno, linalool, eucaliptolo, y el sesquiterpeno cariofileno. La variación en el ratio entre estos terpenos es lo que produce el gran abanico de aromas que se encuentran en la planta de Cannabis y ahora se está empezando a descubrir que además pueden participar en la variedad de efectos farmacológicos producidos por el Cannabis y producir sinergia con los cannabinoides.
Mirceno
El mirceno, o beta-mirceno, es un carbohidrato monoterpénico linear que resulta como el principal componente del aceite esencial de tomillo silvestre, siendo el 40% de su composición. Se encuentra en altas concentraciones en otras plantas como el lúpulo, el mango y el limoncillo, entre otras. El mirceno actúa como anti-inflamatorio interfiriendo en la vía de señalización inflamatoria de las prostaglandinas. El mirceno es el principio activo sedante del lúpulo, este se utiliza en herboristería y en las terapias naturales para conciliar el sueño.
En animales de laboratorio están claramente demostradas sus propiedades sedantes, hipnóticas, analgésicas y de relajante muscular. Su mecanismo de acción no está totalmente descubierto pero podría tener efectos adrenérgicos y/o opioides, ya que el efecto analgésico es bloqueado por un antagonista opioide (naloxona). Se ha demostrado también que el mirceno altera la barrera hematoencefálica, favoreciendo la entrada al cerebro de los cannabinoides y produciendo un aumento en los efectos.
En un reciente estudio se vio que analizando la composición de terpenos de variedades índicas, y comparando la composición con variedades sativa, se encontraba una mayor presencia de mirceno en las variedades con predominante índica, hasta llegar al 60-80% de su composición. Es comúnmente aceptado que las variedades índica son de efectos más relajantes y sedantes que las variedades sativa. Juntando todas estas evidencias podemos especular que el efecto del mirceno, combinado con el efecto del THC, produce un efecto altamente físico e hipnótico que es típico de las variedades índicas.
Pineno
El pineno es el nombre común que se utiliza para referirse a dos monoterpenos bicíclicos isómeros, el alfa-pineno y el beta-pineno, que son componentes principales de la resina de pino y de otras coníferas, y justo por esta razón tiene este nombre, aunque es el terpeno más ampliamente distribuido en la naturaleza. De hecho, no solo los encontramos en el reino vegetal, ya que los dos compuestos forman parte del sistema químico de comunicación de los insectos y actúan como repelentes para los insectos.
Tienen una amplia actividad antibiótica, incluso frente a patógenos resistentes a los antibióticos. Una de las mayores actividades terapéuticas que tienen es la de anti-inflamatorio, bloqueando la señalización inflamatoria de las prostaglandinas de manera similar al mirceno. También tienen actividad como bronco-dilatador en humanos cuando vienen inhalados a bajas concentraciones, y entonces este efecto podría influir en una mayor absorción de los cannabinoides en los pulmones al fumar, o al vaporizar Cannabis con altos contenidos en alfa y beta-pineno, aumentando las concentraciones plasmáticas y, como consecuecia, el efecto de los cannabinoides.
El alfa-pineno es un inhibidor de la acetilcolinesterasa, pudiendo tener efectos favorables sobre la memoria y pudiendo disminuir los efectos negativos del THC sobre esta misma, aunque actualmente esta es una mera hipótesis. A parte de su actividad, el alfa-pineno ha servido también como base biosintética para los ligandos del receptor cannabinoide CB2. En las distintas variedades de Cannabis el pineno parece ser muy estable en su expresión, conformando alrededor del 10% y llegando a un máximo del 15-20% de la composición de terpenos.
Limoneno
El Limoneno es el carbohidrato cíclico principal componente del aceite esencial de la piel de los limones y de otros cítricos, y de allí obtiene su nombre. Es el segundo terpeno más ampliamente distribuido en la naturaleza y es un producto intermedio en la biosíntesis de otros terpenos. El limoneno no lo encontramos en los insectos, a diferencia del pineno, pero también tiene actividad repelente además de insecticida. El limoneno está ampliamente utilizado en la industria alimentaria y farmacéutica como saborizante. Últimamente se está estudiando su uso en formulaciones de parches dérmicos para mejorar la absorción transdérmica de los principios activos.
En la industria cosmética y de productos de limpieza, se emplea el limoneno como fragancia y como disolvente orgánico biodegradable y respetuoso con el medio ambiente. El limoneno se absorbe rápidamente por inhalación o cutáneamente y se metaboliza rápidamente, pero hay indicios de que se acumula en tejidos grasos como el del cerebro. El limoneno no es tóxico ni produce irritación cutánea, pero algunos de sus productos de oxidación por el aire son irritantes para la piel y las mucosas, produciendo un 3% de dermatitis en personas que han sido expuestas a altas dosis y durante largo tiempo, como trabajadores de las industrias de pinturas, entre otros. Aun así, el limoneno tiene efectos terapéuticos en ciertas enfermedades dermatológicas y propiedades antisépticas, sobre todo contra la bacteria del acné.
Estudios en animales sugieren que el limoneno tiene efectos ansiolíticos, produciendo un incremento de los neurotransmisores serotonina y dopamina en el cerebro. Se ha demostrado que la dispersión de limoneno en el ambiente ha producido la disminución de los síntomas depresivos de pacientes hospitalizados además de producir una fuerte inmunoestimulación. El limoneno produce también la apoptosis, o muerte celular, de las células de cáncer de mama y actualmente se está probando su efectividad en ensayos clínicos. Por último, se ha patentado el uso del limoneno contra el reflujo gastroesofágico.
Linalol
El Linalol es un alcohol de monoterpeno lineal y resulta de entre los principales compuestos del aceite esencial de la lavanda, pero está también presente en muchas otras plantas. El linalol está ampliamente utilizado como fragancia en la industria de productos de limpieza e higiene, como producto intermedio en la industria química y como insecticida frente a moscas y cucarachas, aún no siendo efectivo como repelente. El aceite esencial de lavanda alivia las quemaduras de la piel e incluso se reduce la ingesta de morfina, al ser inhalado por pacientes en tratamiento postoperatorio. Estos efectos se atribuyen al linalol al ser el componente principal del aceite esencial de lavanda, ya que, tras la ingesta, en el tracto gástrico, otros componentes como el monoterpeno acetato de linalilo se hidrolizan en linalol. El linalol de por sí tiene demostrados efectos ansiolíticos, del rango de anestésicos locales comparables a la lidocaína y el mentol, efectos analgésicos en animales de experimentación mediados por los receptores de adenosina tipo 2 (A2a) y por los receptores de glutamato, y efectos sedantes por inhalación.
En adición a estos efectos, el linalol tiene propiedades anticonvulsivas inhibitorias de la actividad glutamatérgica y es capaz de reducir la liberación de neurotransmisores de las neuronas estimuladas por glutamato. Con todo esto podemos argumentar que los efectos sedantes, ansiolíticos y anti-convulsivos tienen su mecanismo de acción en la modulación de los neurotransmisores glutamato y GABA, de manera similar a como vimos que actuaban los cannabinoides. Así, una planta de Cannabis con THC y linalol probablemente producirá un gran efecto sedante y analgésico, debido a la sinergia de los dos compuestos. Pero una planta de Cannabis con CBD y/o THCV y/o CBDV y linalol probablemente producirá un efecto sinérgico como anti-convulsivo que sería eficaz en casos de epilepsia, incluso como preventivo.
Eucaliptol
EL Eucaliptol, o 1,8-cineol, es un éster de monoterpeno que compone en práctica casi la totalidad del aceite esencial de eucalipto, de donde obtiene el nombre, pero está ampliamente distribuido en el reino vegetal. Tiene actividad repelente e insecticida, aunque es producido por ciertas orquídeas para atraer a los machos de abejas y es utilizado para atraer las abejas. El eucaliptol es utilizado como aditivo alimentario para dar sabor, y los productos que lo contienen tienen que tener una concentración del 0,002% debido a que la ingesta de cantidades superiores puede afectar al sistema nervioso central SNC pudiendo ser incluso psicotrópico. Está ampliamente utilizado en la industria cosmética y química pero, aun así, está clasificada como substancia tóxica para la reproducción. Algunos estudios han demostrado cierta eficacia clínica del eucaliptol en asma, sinusitis y como anti-inflamatorio y analgésico local.
Además, se han demostrado sus propiedades immunosupresoras y anti leucémicas “in vitro”. En el estudio antes mencionado de los perfiles terpénicos de las distintas variedades, se encontró que el eucaliptol, el careno, el felandreno y el terpinoleno, son los terpenos prácticamente exclusivos de las variedades sativa. El eucaliptol, el careno y el felandreno se encuentran en concentraciones de cerca del 5%, y el terpinoleno alrededor del 20% del total de terpenos en las variedades sativa, mientras que siempre en concentraciones inferiores al 1% en las variedades índica. Teniendo en cuenta que el eucaliptol es el único de estos que se ha demostrado por el momento que es activo en el SNC, que es cuasi único de las variedades sativa y que las variedades sativa tienen un efecto euforizante distintivo a las variedades índica, podemos hipotetizar que la sinergia entre THC y eucaliptol es lo que da la diferencia cualitativa del efecto activador de las variedades sativa, así como el mirceno podría ser el responsable del efecto hipnótico de las variedades índica.
Cariofileno
Llamamos comúnmente Cariofileno a la mezcla de tres compuestos: el alfa-carofileno o humuleno, primeramente descrito en el lúpulo, el betacariofileno, que es el principal componente del aceite esencial de la pimienta negra, y el óxido de cariofileno, producto de oxidación presente en la melisa y el eucalipto. Todos ellos son carbohidratos sesquiterpénicos bicíclicos y están presentes en todas las variedades de Cannabis, de hecho, el óxido de carofileno es la señal que detectan los perros de la policía entrenados para encontrar Cannabis. Tenemos que tener en cuenta que es uno de los terpenos menos volátiles y que, como comentábamos antes, resiste al proceso de descarboxilación, siendo así el terpeno más presente en los extractos de Cannabis. En el reino vegetal el beta-carofileno cumple una función de supervivencia evolutiva incrementando su biosíntesis y liberación en plantas parasitadas por insectos herbívoros, y así poder atraer a los insectos depredadores para reducir el daño producido por los herbívoros. El óxido de carofileno está implicado en el sistema de defensa de las plantas, actuando como insecticida y antifúngico. Aquí cabe comentar que en la planta el cariofileno y el CBC actúan conjuntamente en la defensa frente a ataques de hongos. Además, el óxido de cariofileno ha demostrado efectividad clínica contra ciertos casos de infección fúngica. El beta-cariofileno tiene propiedades anti-inflamatorias actuando a dos niveles, uno a nivel de bloqueo de la vía inflamatoria de las prostaglandinas, igual que el mirceno y el pineno, y otro como agonista del receptor cannabinoide CB2.
Este último modo de acción hace del beta-carofileno la primera molécula no cannabinoide con acción cannabinomimética, y que además está autorizada para el consumo humano, abriendo una amplia aplicabilidad terapéutica. Se ha demostrado su acción anti-inflamatoria, analgésica y (efectiva) frente a la dermatitis atípica en modelos animales, pero aún no se ha demostrado en humanos. Debido a su acción sobre la vía de las prostaglandinas, el cariofileno tiene propiedades anti-coagulantes sanguíneas e, inesperadamente, tiene propiedades de protector gástrico. Las úlceras gástricas son un efecto secundario de ciertos anti-inflamatorios antagonistas de las prostaglandinas que limitan su aplicabilidad terapéutica, pero el cariofileno no solo no tiene este efecto secundario, sino que puede proteger frente a su aparición. Con todas estas evidencias podemos hipotetizar que un Cannabis que contenga CBD y carofileno tendrá grandes propiedades anti-inflamatorias y analgésicas, actuando sobre las prostaglandinas y el receptor cannabinoide.
