La palabra cannabinoides hace referencia a todas aquellas sustancias químicas, independientemente de su origen o estructura, que se enlazan con los receptores cannabinoides del cuerpo y del cerebro, y que tienen efectos similares a los producidos por la planta Cannabis sativa L. Sabemos que se trata de un grupo de sustancias muy amplio y diverso que puede clasificarse de varias formas, pero la más útil a nivel de comprensión de la diversidad en los cannabinoides es la siguiente:
Fitocannabinoides
Los fitocannabinoides hacen referencia a una clase de compuestos caracterizados por 21 átomos de carbono que aparecen únicamente en la naturaleza en la especie Cannabis sativa L. Se han descubierto ya en torno a 70 fitocannabinoides, incluidas sus formas ácidas y neutras, los análogos y otros productos de transformación. La planta sólo es capaz de sintetizar los fitocannabinoides directamente en sus formas ácidas no psicoactivas, y, por lo tanto, los principales fitocannabinoides presentes en el material vegetal fresco son Δ9-THCA, CBDA, CBGA y CBCA. Sin embargo, el grupo carboxilo no es muy estable y se pierde fácilmente en forma de CO2 bajo la influencia del calor o de la luz, lo que provoca la transformación en las formas neutras activas.
Los fitocannabinoides ácidos se descarboxilan parcialmente en el proceso de secado y curado de los cogollos; posteriormente, en el material seco de la planta encontramos principalmente los fitocannabinoides ácidos, y algunas de sus formas activas neutras (Δ9-THC, CBD, CBG y CBC). Un largo proceso de secado de la materia vegetal generaría la reducción de los fitocannabinoides ácidos y el aumento de los neutros. Cuando la planta se consume fumada o cocinada, todos los fitocannabinoides ácidos se descarboxilan en sus formas neutras correspondientes debido a la acción del calor.
El método que suele utilizarse para descarboxilar pequeñas cantidades de material vegetal de Cannabis (por ejemplo 20 gramos) es colocarlo en un horno a 120 oC durante un periodo mínimo de 20 minutos; cocinar el Cannabis en mantequilla o aceite también iniciará el proceso, siempre que se haga durante el tiempo suficiente. Resulta curioso que el fitocannabinoide más estudiado, Δ9-THC, en su forma neutra es el principal responsable de los efectos psicoactivos provocados por el consumo del Cannabis, mientras que en su forma ácida, Δ9-THCA, no tiene actividad psicoactiva.
Endocannabinoides
Los endocannabinoides los producen casi todos los organismos del reino animal. Estos son ligandos endógenos naturales, producidos por los organismos animales y humanos, que se enlazan a los receptores cannabinoides. Los endocannabinoides y los receptores cannabinoides conforman el sistema endocannabinoide, implicado en una amplia variedad de procesos fisiológicos (como la modulación de la liberación de neurotransmisores, la regulación de la percepción del dolor, de las funciones cardiovasculares, gastrointestinales y del hígado). Los dos endocannabinoides principales que se han descubierto son la anandamida (N-araquidonoiletanolamida, ANA) y 2-araquidonilglicerol (2-AG). Los endocannabinoides son las moléculas que actúan como llave natural para los dos receptores cannabinoides principales CB1 y CB2, y provocan su activación y posterior acción. CB1 está principalmente ubicado en el sistema nervioso central, y es el responsable de los efectos mediados por procesos neuronales y los efectos “secundarios” psicoactivos. CB2 está principalmente situado en el sistema inmunológico, y es el responsable de los efectos inmunomoduladores. Los receptores CB2 se han descubierto hace poco en el sistema nervioso central, en las células microgliales y parece que también están presentes en determinadas neuronas, pero hoy en día sigue siendo una cuestión muy controvertida y sometida a debate.
Cannabinoides sintéticos
Son sustancias similares, o completamente diferentes, a los fitocannabinoides y los endocannabinoides, pero, a diferencia de ellos, son totalmente sintéticos y creados en laboratorio. Un ejemplo de esto es el dronabinol (Δ9-THC sintético), que es el principio activo del MARINOL®, una medicina comercializada en forma de cápsulas en los Estados Unidos desde el año 1985 para las náuseas, los vómitos, la pérdida de apetito y la pérdida de peso. Otro de los ejemplos es el nabilone, principio activo de CESAMET®, un medicamento aprobado para el control de las náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia contra el cáncer. Ambos medicamentos están aprobados para estos fines en los Estados Unidos, el Reino Unido, Suiza, Canadá y España. Más recientemente, algunos cannabinoides selectivos para el receptor CB1, como por ejemplo JHW-018 y JHW-073, se han utilizado como ingredientes psicoactivos de “smart drugs” comercializadas como imitaciones de los efectos del Cannabis, conocidas por ejemplo con el nombre de “Spice”. Aún no se tiene mucha información de cómo afectan a los humanos los cannabinoides sintéticos, aunque muchos de ellos han demostrado ser más activos y provocar más ansiedad y pánico en las personas que los fitocannabinoides. Los cannabinoides sintéticos han sido diseñados como herramientas para la investigación científica en el campo cannabinoide, aunque nunca han superado los ensayos clínicos necesarios para demostrar que resultan seguros para el consumo humano: en teoría, nunca deberían haber salido del laboratorio en el que se diseñaron y sintetizaron.
¿En qué parte de la planta se producen los fitocannabinoides?
Está ampliamente aceptado que los fitocannabinoides se sintetizan y almacenan principalmente, si no en su totalidad, en pequeñas estructuras denominadas tricomas glandulares; los tricomas están presentes en la mayoría de las superficies aéreas de la planta. En estas estructuras, ademas de los cannabinoides, se encuentran también la mayoría de los terpenos (monoterpenos y sesquiterpenos), los que confieren un aroma diferente a cada especie, en función de su combinación y contenido relativo. Por esta razón, puede decirse que los tricomas son la parte del Cannabis que resulta más interesante para los expertos en farmacognosia.
Los investigadores del Cannabis suelen describir dos tipos de tricoma no glandular (tricomas unicelulares sencillos y tricomas cistolíticos), que no se han asociado con la biosíntesis de los terpenoides. En las plantas hembra se han descrito tres tipos de tricoma glandular, estos son los tricomas bulbosos, los tricomas capitados sesiles y los tricomas capitados pedunculados. Se ha comprobado que las plantas macho presentan un cuarto tipo de tricoma glandular, el tricoma glandular de las anteras, que solo se ha podido encontrar en las anteras.
Aunque los tricomas pueden encontrarse en todas las plantas tanto macho como hembra, las concentraciones máximas de fitocannabinoides (en % de material de planta seca) pueden encontrarse en las brácteas de la inflorescencia femenina, con un contenido que alcanza entre el 20 y el 25%. Los fitocannabinoides son más abundantes en los tricomas capitados pedunculados. Estos tricomas capitados pedunculados aparecen durante la floración, forman su cubierta más densa en las brácteas de las flores pistiladas, y también puede detectarse una alta concentración de los mismos en las hojas pequeñas que acompañan a las flores. En las hojas del follaje y en los tallos el contenido de fitocannabinoides es más bajo, mientras que en las raíces el contenido es muy bajo o completamente nulo. Básicamente no existen diferencias cualitativas en el espectro de fitocannabinoide entre las partes de la planta, solo existen diferencias cuantitativas. El papel de los fitocannabinoides en las plantas no se conoce muy bien: la hipótesis más plausible es que ofrecen propiedades defensivas para combatir el estrés biótico (insectos, bacterias y hongos) y abiótico (desecación y radiación ultravioleta) de la planta.
¿Cómo se producen en la planta los fitocannabinoides?
Ni la vía ni el emplazamiento de la biosíntesis de los fitocannabinoides se conocen completamente, pero algunos autores suponen que se sintetizan en células de disco especializadas (Ilustración 1), presentes en los tricomas glandulares. Posteriormente, se acumulan en la cavidad secretora adyacente y, por último, se expulsan en forma de resina, o se secretan las sintasas de los fitocannabinoides directamente a la cavidad secretora.
Una importante variación estructural de los fitocannabinoides se encuentra en la cadena lateral alquilíca. De hecho, en el fitocannabinoide más común Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) el grupo alquilíco es un pentil, mientras que en su homólogo Δ9-THCV denominado utilizando el sufijo “varin” o “varol”, la cadena de pentilo se sustituye por una cadena de propilo. Estas variaciones se explican con el hecho de que el pirofosfato de geranilo se puede combinar con el ácido olivetólico, y/o el ácido divarínico. Estos son el punto de partida en la biosíntesis de los fitocannabinoides, lo que deriva en la formación de los fitocannabinoides intermedios ácido cannabigerólico (CBGA) y/o ácido cannabigevarólico (CBGVA) respectivamente. El intermedio CBGA/CBGVA se procesa siguientemente mediante la sintasa CBD, que convierte el CBGA/CBGVA en CBDA/CBDVA, y mediante la sintasa Δ9-THC, que convierte el CBGA/CBGVA en Δ9-THCA/Δ9-THCVA. Tanto la proporción entre los fitocannabinoides intermedios propilicos y pentilicos como la presencia de la sintasa CBD y/o la sintasa Δ9-THC se determinan de forma genética.
Todas las plantas expresan la sintasa CBC, que compite por el mismo intermedio CBGA/CBGVA que la sintasa CBD y/o la sintasa Δ9-THC. En plantas de Cannabis “normales”, la sintasa CBC está activa principalmente en el estado juvenil, y esto provoca la detección de una proporción más alta de este fitocannabinoide concreto durante la etapa vegetativa, en comparación con la etapa reproductiva.
Los productos de degradación de los fitocannabinoides ácidos como el CBNA (ácido cannabinólico) y el CBLA (ácido cannabiciclólico) aparecen como artefactos, y están derivados de diversas influencias como son la luz ultravioleta, la oxidación y la isomerización.
La vía biosintética para la producción de los fitocannabinoides se muestra en la Ilustración 2.
Introducción básica a los fitocannabinoides no psicoactivos más importantes
La planta del Cannabis contiene numerosos fitocannabinoides con psicoactividad débil o nula que, desde un punto de vista terapéutico, podrían resultar mucho más prometedores que el Δ9-THC.
El CBD es un fitocannabinoide no psicotrópico importante que produce una gran cantidad de efectos farmacológicos, antioxidantes y antiinflamatorios entre otros, transmitidos mediante varios mecanismos. Se ha evaluado clínicamente en cuadros de ansiedad, psicosis y desórdenes del movimiento, y para aliviar los dolores neuropáticos en pacientes con esclerosis múltiple (en algunas ocasiones en combinación con el Δ9-THC con una proporción de 1:1, como por ejemplo en el SATIVEX®).
El CBDA no se enlaza a los receptores cannabinoides CB1 o CB2, aunque es un inhibidor de COX-2 selectivo que ejerce efectos antiinflamatorios. Puede enlazarse a determinados receptores vaniloides, sin embargo, los efectos que actúan como receptores vaniloides no se comprenden en su totalidad; además, ejerce acciones contra la proliferación.
El CBG ejerce actividad contra la proliferación y antibacteriana. Es un ligando del receptor cannabinoide CB2, y un inhibidor de la reabsorción de anandamida; además, es un ligando vaniloide.
El CBC puede provocar hipotermia, sedación e hipoactividad en los ratones, ejerce actividad antiinflamatoria, antimicrobiana y ligera actividad analgésica, y es un potente antagonista de vaniloides y un débil inhibidor de la reabsorción de anandamida.
