Door Guillermo Moreno-Sanz
Dr. Moreno-Sanz is auteur van meer dan 30 wetenschappelijke artikelen en eigenaar van drie octrooien die de rol van het endocannabinoïde systeem bij pijnperceptie beschrijven. Hij is afgestudeerd in Biochemie en Organische Scheikunde aan de Universiteit van Zaragoza en behaalde hij zijn PhD in Neurowetenschappen aan de Complutense Universiteit van Madrid, in Spanje. Hij deed uitgebreide internationale ervaring op met langdurige fellowships in Nederland, Italië en de Verenigde Staten. Het grootste deel van zijn academische carrière bracht hij door aan de University of California, Irvine, waar hij een nieuwe klasse cannabinoïde pijnstillers ontdekte met een hoog klinisch potentieel. In 2017 trad hij op als adviseur van de National Academies of Sciences van de Verenigde Staten bij de voorbereiding van het rapport 'The health effects of cannabis and cannabinoids' (De gezondheidseffecten van cannabis en cannabinoïden). Later richtte hij Abagune Research op om wetenschappelijk advies en R&D-oplossingen te verlenen aan de internationale cannabisindustrie. In 2020 heeft hij de wetenschappelijke en medische leiding van Khiron Life Sciences in Europa op zich genomen.
De meeste patiënten die hun heil zoeken in een behandeling met cannabisproducten doen dit om de symptomen die gepaard gaan met chronische pijn te verlichten. We zien dit in alle onderzoeken die zijn uitgevoerd in landen waar medicinale cannabis is toegestaan. Recent zien we echter een verandering hierin met een groeiend aantal patiënten dat cannabis gebruikt om aandoeningen zoals angst en stress te verlichten.
Het is daarom zeer schokkend voor degenen die vragen om de regulering van medicinaal cannabisgebruik dat vooraanstaande medische verenigingen, zoals de International Association for the Study of Pain (IASP), het gebruik van cannabinoïden voor de behandeling van pijn afwijzen op basis van bestaand (of niet-bestaand) bewijs. De discussie of er wel of niet voldoende wetenschappelijk bewijs bestaat om het therapeutisch gebruik van cannabis aan te bevelen is zelfs doorgedrongen tot de commissie van het Spaanse congres die werkt aan een wetsvoorstel om medicinaal cannabisgebruik in Spanje te reguleren. In plaats van dat de overheid zich richt op het 'analyseren van ervaringen op het gebied van de regulering van medicinaal cannabisgebruik', lijkt men steeds verder af te dwalen van het oorspronkelijke doel.(1)
Wat bedoelen we eigenlijk met geneeskunde op basis van bewijs, ook wel evidence-based geneeskunde genoemd?
Wanneer een arts een therapeutische beslissing neemt, is deze meestal gebaseerd op eigen klinische ervaringen, in combinatie met de beste beschikbare objectieve gegevens. Ook houdt de arts rekening met de voorkeuren van de patiënt. Deze wetenschappelijke gegevens waarop een arts de behandeling baseert, noemen we medisch bewijs of evidence. Hoewel het logisch en vertrouwd klinkt, is evidence-based geneeskunde nog relatief nieuw en pas ontwikkeld in de jaren zeventig, met de opkomst van klinische onderzoeken voor de goedkeuring en marketing van geneesmiddelen. Een van de pioniers op het gebied van evidence-based geneeskunde is de Britse klinisch epidemioloog Archie Cochrane. Hij definieerde drie concepten die een rol spelen bij het nemen van beslissingen over behandelingen: werkzaamheid, effectiviteit en efficiëntie. De werkzaamheid bepaalt of een behandeling meer goed dan kwaad doet onder gecontroleerde omstandigheden, zoals in een klinisch onderzoek (kan het werken?). Effectiviteit beoordeelt of een behandeling meer goed dan kwaad doet bij toediening onder normale zorgomstandigheden (werkt het in de echte wereld?). Efficiëntie meet het effect van een interventie in verhouding tot de benodigde middelen (is het de moeite waard?)(2). Het duurde echter tot het begin van de jaren negentig voordat er verandering kwam in het model van geneeskundeonderwijs en de medische praktijk, en de ideologie van evidence-based geneeskunde werd geformuleerd. In deze tijd zijn ook de methodologieën vastgelegd die worden gebruikt om de kwaliteit van wetenschappelijk bewijs te bepalen.(3). Zo werd in 1993 de non-profitorganisatie Cochrane opgericht die, in samenwerking met vrijwillige onderzoekers over de hele wereld, gezondheidsinterventies rigoureus en systematisch beoordeelt om de besluitvorming voor medisch personeel, patiënten en beleidsmakers in de zorg op basis van de principes van evidence-based geneeskunde te vergemakkelijken.
Bijschrift figuur: Piramide van de kwaliteit van wetenschappelijk bewijs (gebaseerd op referentie 3).
Uitmuntend wetenschappelijk bewijs gezocht!
De piramide van de kwaliteit van wetenschappelijk bewijs (zie bovenstaande figuur) laat zien dat de meest hoogwaardige gegevens afkomstig zijn van de resultaten van 'experimentele onderzoeken' zoals gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's of Randomized Controlled or Clinical Trials), meta-analyses en systematische reviews. Op de tweede plaats staan gegevens uit 'observatiestudies', zoals cohortonderzoeken of klinische cases, die qua opzet en typologie zeer uiteenlopend kunnen zijn. Onderaan de piramide vinden we het klinische bewijs dat van zeer lage kwaliteit is om een therapeutische beslissing te onderbouwen, zoals anekdotische beoordelingen, meningen van deskundigen en dierstudies.
Gerandomiseerde klinische onderzoeken of RCT's zijn onderzoeken bij mensen in progressieve fasen. De onderzoeken beginnen bij gezonde vrijwilligers en worden daarna uitgevoerd bij patiënten. Het doel is om de werkzaamheid (kan het werken?) te bepalen van een medicijn of medisch hulpmiddel voor een specifieke medische toestand of 'indicatie'. Deze onderzoeken maken deel uit van het proces om een product voor een specifieke indicatie te registreren en vervolgens goedkeuring te verkrijgen om het op de markt te brengen. Dit proces is extreem kostbaar, zowel qua tijd als geld, en wordt meestal gebruikt voor nieuwe geneesmiddelen die voor een bepaalde periode beschermd worden door intellectueel eigendom waardoor de sponsor van de RCT de investering kan terugverdienen met de jarenlange exclusieve verkoop van het product. Dit is een van de belangrijkste redenen waarom cannabisderivaten, waarvoor het moeilijk is om octrooi aan te vragen en die op de markt worden gebracht als magistrale bereiding, geen aantrekkelijke kandidaat zijn voor de traditionele ontwikkeling van geneesmiddelen via de klassieke farmaceutische route. RCT's zijn ook essentieel om de veiligheid van een nieuw geneesmiddel vast te stellen. Met name de 'first-in-human'-onderzoeken (onderzoeken op proefpersonen) spelen een belangrijke rol. Bij deze onderzoeken worden geneesmiddelen waarvan de toxiciteit in cellen en dieren is uitgesloten voor het eerst toegediend aan gezonde mensen.
Ruim 5000 jaar gebruik door mensen bewijst dat cannabis een relatief veilig farmacologisch profiel heeft, met over het algemeen lichte bijwerkingen, die makkelijk gematigd kunnen worden. Meta-analyses zijn statistische hulpmiddelen waarmee de resultaten van meerdere onderzoeken kunnen worden gecombineerd om dezelfde variabelen te analyseren en zodoende meer informatie kunnen verschaffen of een grotere reikwijdte hebben dan elk van de afzonderlijke klinische onderzoeken waaruit de gegevens zijn verkregen. Ten slotte bieden systematische reviews, aan de hand van een rigoureuze methodologie, een gestructureerde samenvatting van het bestaande bewijsmateriaal dat in verschillende formaten is gepubliceerd.
Observatiestudies, daarentegen, zijn onderzoeken waarin de onderzoekers geen invloed uitoefenen op de dagelijkse klinische praktijk. Dat wil zeggen, ze beperken zich slechts tot het observeren en verzamelen van informatie, maar ze hebben geen enkele controle over de variabelen, kunnen geen doseringen of toedieningstijden bepalen, patiënten randomiseren of resultaten vergelijken met een placebogroep. Dit soort onderzoeken is de afgelopen jaren echter relevanter geworden omdat hiermee bewijs of gegevens uit de praktijk worden verzameld, in tegenstelling tot de strikte criteria voor deelname aan RCT's, waardoor de proefpersonen vaak niet representatief zijn voor bredere klinische populaties. Daarom is men er steeds meer van overtuigd dat praktijkonderzoeken een manier zijn om aanvullende informatie te verschaffen op de gegevens die worden verkregen in RCT's. Deze praktijkinformatie wordt verzameld uit elektronische patiëntendossiers over een langere periode, bevat gegevens over de veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn van een behandeling bij omvangrijke, heterogene populaties, en kijkt naar de patronen bij het voorschrijven van medicijnen of de medische en economische implicaties van het medicijn (werkt het in de praktijk?)(4).
Hoe zit het met medicinale cannabis?
Zoals we hebben gezien, is het bewijs dat in medische-juridische kringen van hoogwaardige kwaliteit wordt beschouwd, voornamelijk afkomstig uit RCT's en hun meta-analyses. Tot op heden zijn er ongeveer zestig RCT's gepubliceerd waarin het gebruik van cannabinoïden bij pijnbehandeling werd onderzocht. In deze onderzoeken was er sprake van een aanzienlijke heterogeniteit in de populatieomvang, indicatie, presentatie (van cannabisbloemen voor inhalatie tot orale synthetische THC), doseringen, de verhoudingen van THC en CBD, toedieningswijze, behandelingsduur (van enkele uren tot enkele maanden) en de gemeten resultaten. Zoals te verwachten, heeft dit geleid tot tegenstrijdige resultaten. In een poging om deze resultaten te consolideren, zijn er inmiddels systematische reviews en meta-analyses van deze beschikbare gegevens verschenen. Tussen 2010 en 2019 zijn er 57 van dit soort onderzoeken gepubliceerd, die de discussie alleen maar verder aangewakkerd hebben, vanwege het brede scala aan conclusies, die uiteenlopen van duidelijk bewijs van de werkzaamheid tot onderzoeken die juist het tegenovergestelde bevestigen. Het is goed om te weten dat de meeste RCT's die gericht waren op de verkoop van twee goedgekeurde medicijnen op basis van cannabis of cannabinoïden, Sativex en Epidiolex, niet hebben geprobeerd om aan te tonen dat deze producten zouden werken bij chronische pijnpopulaties, maar respectievelijk bij multiple sclerose en refractaire pediatrische epilepsie. Tegelijkertijd beginnen de landen met gereguleerde medicinale cannabis bewijzen te verzamelen uit de praktijk die erop wijzen dat chronische pijnpatiënten een aanzienlijke verbetering in hun levenskwaliteit beleven door medicinale cannabispreparaten toe te voegen aan hun behandeling. Op basis van deze bevindingen en in tegenstelling tot de IASP-verklaring, beveelt de European Pain Federation aan om medicinale cannabis te beschouwen als een derdelijnstherapie voor chronische zenuwpijn, terwijl voor alle andere gevallen van chronische pijn het gebruik van cannabisderivaten beschouwd moet worden als een individuele therapeutische studie(1). Dit betekent dat, als goedgekeurde behandelingen hebben gefaald, en na zorgvuldige analyse en multidisciplinaire beoordeling, een arts van mening is dat de patiënt baat kan hebben bij medicinale cannabis, deze dit moet kunnen voorschrijven aan patiënten. Het lijkt erop dat, heel geleidelijk, en dankzij de opeenstapeling van bewijzen van duizenden patiënten die al baat hebben bij een behandeling met cannabisderivaten, Cochrane's vragen nu beantwoord worden. Binnenkort is de vraag niet meer of medicinale cannabis wel of niet effectief is, maar of het efficiënt is. Om de cirkel van toegang tot medicinale cannabis te sluiten en bedreigingen van de zwarte markt of recreatieve regulering te voorkomen, is het noodzakelijk dat de kosten van de behandeling voor die patiënten die het nodig hebben, worden gedekt of gesubsidieerd. En zo hoort het ook.
Bronnen:
1. Eisenberg E, Morlion B, Brill S, Häuser W. Medicinal cannabis for chronic pain: The bermuda triangle of low-quality studies, countless meta-analyses and conflicting recommendations. Eur J Pain. 2022 Apr 6;
2. Haynes B. Can it work? Does it work? Is it worth it? The testing of healthcareinterventions is evolving. BMJ. 1999 Sep 11;319(7211):652–3.
3. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA. 1992 Nov 4;268(17):2420–5.
4. Blonde L, Khunti K, Harris SB, Meizinger C, Skolnik NS. Interpretation and Impact of Real-World Clinical Data for the Practicing Clinician. Adv Ther. 2018 Nov 1;35(11):1763–74.
