Het gebruik van medicinale cannabis bij de behandeling van Fibromyalgiesyndroom

Inleiding: Wat is fibromyalgie?

Fibromyalgiesyndroom (FMS) is een chronische aandoening die wijdverspreide pijn, slaapproblemen, vermoeidheid, cognitieve veranderingen, stemmingsstoornissen en een verscheidenheid aan andere symptomen veroorzaakt (1). Het is een aandoening die vooral vrouwen treft. De diagnose kan op elke leeftijd worden gesteld en de wereldwijde prevalentie varieert van <1% tot 3,6% (2,3). De diagnose vereist dat de symptomen minstens drie maanden aanhouden. Het is een complex proces omdat er specifieke biomarkers ontbreken en de symptomen overlappen met andere ziekten (4).

FMS lijkt meerdere oorzaken te hebben. De genetische aanleg speelt een belangrijke rol. Dit blijkt uit onderzoeken naar families en genetische varianten die verband houden met het nociceptieve systeem (een sensorisch systeem in het lichaam dat schadelijke prikkels detecteert en pijnsignalen naar de hersenen stuurt) bij FMS-patiënten. Er bestaat echter een ingewikkelde wisselwerking tussen genetische en omgevingsfactoren, waaronder infectieziekten of stofwisselingsziekten en psychologische trauma's (5, 6). Deze invloeden kunnen veranderingen veroorzaken in het zenuwstelsel, het neuro-endocriene en autonome systeem, wat leidt tot een verandering in de pijnperceptiedrempel en nociplastische pijn kan veroorzaken. Deze pijn treedt op wanneer functionele veranderingen de pijnbanen beïnvloeden zonder dat de structurele schade wordt herkend (7). Hierdoor verandert de nociceptieve pijn van slechts een symptoom naar een op zichzelf staande aandoening of ziekte (8). Neuro-inflammatie en laaggradige systemische ontsteking, vaak gekoppeld aan darmproblemen zoals het lekkende darmsyndroom en veranderingen in het microbioom, kunnen een belangrijke rol spelen. Fibromyalgie kan zowel voorkomen bij mensen die voorheen gezond waren (primaire FMS) als bij mensen met een voorgeschiedenis van chronische pijnlijke aandoeningen (secundaire FMS).

Voor de behandeling van FMS is het is onvoldoende om alleen te vertrouwen op medicijnen. Complementaire therapieën zoals acupunctuur, spatherapie en mind-body-technieken kunnen een aanvulling zijn op conventionele behandelingen. Psychologische ondersteuning, cruciaal bij chronische pijnlijke aandoeningen zoals FMS, speelt ook een belangrijke rol. Daarom vereist de behandeling een geïntegreerde, multidisciplinaire en gepersonaliseerde aanpak(9). Deze aanpak moet rekening houden met de verscheidenheid van fibromyalgiesymptomen en gezien worden als een evoluerend proces. Essentiële elementen hierbij zijn onder meer goede voorlichting, lichamelijke activiteiten, voeding en passende medicatie. Complementaire therapieën en psychologische ondersteuning moeten vanwege de verscheidenheid van de symptomen bij FMS-patiënten ook worden opgenomen in het continue behandelingsproces.

Het gebruik van cannabis bij fibromyalgie

Het diagnosticeren van fibromyalgie, een aandoening met fluctuerende en gevarieerde symptomen, is een uitdaging die de behandelstrategie bemoeilijkt. Ondanks de talrijke therapieën ervaart slechts ongeveer 30% van de gevallen bevredigende resultaten. Er is recent belangstelling ontstaan voor de toepassing van medicinale cannabis (MC) bij het behandelen van chronische pijn en fibromyalgie vanwege de ontstekingsremmende en immuunmodulerende eigenschappen op de immuuncellen en het centrale zenuwstelsel, die ontstaan door het activeren van cannabinoïde-receptoren (9). Cannabis, en met name cannabidiol (CBD), beïnvloedt de darmpermeabiliteit en ontstekingen, terwijl tetrahydrocannabinol (THC) voor aanzienlijke pijnverlichting kan zorgen. De CB1-receptoren, die bij chronische neuropathische pijn worden opgereguleerd, kunnen ook invloed hebben op de overgevoeligheid in de darmen die het gevolg is van stress (9).

Ondanks de veelbelovende farmacologische eigenschappen van cannabis sativa bij de behandeling van fibromyalgie, blijft de exacte rol van het endocannabinoïde systeem bij het ontstaan van fibromyalgie onduidelijk. Preklinische onderzoeken, waaronder een recent onderzoek (10) dat verbeteringen in de pijngevoeligheid aantoont bij muizen die oraal of via het ruggenmerg werden behandeld met cannabisolie met een laag THC-gehalte, tonen bemoedigende inzichten. Genetische onderzoeken (11) naar de expressieprofielen van het gehele genoom van fibromyalgiepatiënten hebben geen significante veranderingen in het endocannabinoïde systeem vastgesteld. Hoewel één onderzoek een variant van het gen identificeerde dat de CB1-receptor codeert bij een subgroep van fibromyalgiepatiënten (12), kon deze bevinding niet consistent herhaald worden. De hypothese dat er bij fibromyalgie mogelijk sprake is van een tekort aan endocannabinoïden (13) blijft een speculatie. Recent onderzoek heeft gesuggereerd dat er mogelijk sprake is van verhoogde plasmaspiegels van endocannabinoïden, met name anandamide en 2-AG, en verwante verbindingen (9), mogelijk als compenserende reactie op de chronische ontsteking waarmee fibromyalgie gepaard gaat.

Klinische onderzoeken naar gebruik van cannabis bij fibromyalgie: op zoek naar bewijzen

Momenteel worden zowel de effecten van de hele cannabisplant als die van geïsoleerde cannabinoïden (THC en CBD, alleen of in combinatie) bij FMS bestudeerd.

Een review uit 2016 omvatte twee onderzoeken over de toepassing van cannabinoïden bij FMS. Eén onderzoek toonde significante verbeteringen aan bij de behandeling met nabilone, een synthetische vorm van THC, vergeleken met een placebo (beginnend met 0,5 mg en vervolgens verhoogd tot 1 mg + 0,5 mg per dag). Een ander onderzoek vond echter geen significante verschillen met amitriptyline, een antidepressivum dat vaak wordt gebruikt bij de behandeling van FMS. De review concludeerde dat vanwege de lage onderzoekskwaliteit er onvoldoende bewijs was voor de werkzaamheid van nabilone (14). Een afzonderlijk onderzoek naar dronabinol, een andere synthetische THC (7,5 mg per dag), toonde een afname aan van de pijn en depressie, waardoor de levenskwaliteit verbeterde. Tijdens het onderzoek haakte echte 25% van de deelnemers af (15).

In een gerandomiseerd onderzoek met 17 vrouwen werd tijdens een periode van acht weken de effecten van THC-rijke cannabisolie op fibromyalgie onderzocht. De cannabisgroep meldde aanzienlijke verbeteringen in hun score bij het beantwoorden van de vragenlijst over de impact van fibromyalgie, met name op specifieke gebieden zoals 'je goed voelen', 'pijn', 'in staat om te werken' en 'vermoeidheid'. De placebogroep vertoonde na de interventie een significante verbetering in de 'depressie'-score. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld. De studie suggereert dat fytocannabinoïden de symptomen effectief kunnen verminderen en de levenskwaliteit van fibromyalgiepatiënten kunnen verbeteren (16).

Het merendeel van de onderzoeken naar medicinale cannabis bij patiënten met fibromyalgie (FMS) is spontaan en observationeel. Een van de baanbrekende observationele onderzoeken (17), uitgevoerd over een periode van zes maanden bij 367 FMS-patiënten die verschillende MC-preparaten gebruikten, toonde een daling aan van de gemiddelde pijnintensiteit van 9 naar 5 op een schaal van 0 tot 10. Veelvoorkomende bijwerkingen waren duizeligheid (7,9%), droge mond (6,7%) en darmklachten (5,4%). In deze studie werden de behandelresultaten onderzocht die verband hielden met positieve resultaten, zoals de aanwezigheid van spasticiteit of eerder cannabisgebruik, en negatieve uitkomsten, waaronder leeftijd > 60 jaar en zorgen over het gebruik van medicinale cannabis als medicijn. In een ander onderzoek (18) werden 102 fibromyalgiepatiënten behandeld met twee MC-extracten, Bedrocan (22% THC, <1% CBD) en Bediol (6,3% THC, 8% CBD) verdund in olijfolie, toegediend in variabele verhoudingen al naar gelang de behoefte van de patiënt. Dit resulteerde na zes maanden in een verbeterde slaapkwaliteit en levenskwaliteit bij respectievelijk 44% en 33% van de patiënten. De gelijktijdige pijnstillende behandeling werd bij 47% van de patiënten verminderd. Een derde ondervond echter lichte bijwerkingen. Uit een ander onderzoek (19) bleek dat MC een gunstig effect heeft bij patiënten met fibromyalgie en pijn in de onderrug, waarbij positieve resultaten werden gemeld in vergelijking met opioïden. Een recent onderzoek met een vervolgperiode van twaalf maanden en de deelname van meer dan 300 patiënten (20) suggereerde dat de pijnstillende effecten van MC het gevolg zouden kunnen zijn van verbeteringen in de slaap en psychologische factoren, maar door de hoge uitval onder de deelnemers kon dit niet met zekerheid worden bevestigd.

Een systematische review en meta-analyse (24) wees uit dat de behandeling van chronische primaire pijn (CPP) met cannabinoïden (waarbij MC-extracten met het volledige spectrum en individuele cannabinoïden als equivalenten worden beschouwd) tot beperkte pijnvermindering leidde. Er was echter bewijs dat er mogelijke voordelen zouden kunnen zijn bij specifieke aandoeningen zoals fibromyalgie en het complexe regionale pijnsyndroom type I, vooral bij langdurig gebruik. Een ander onderzoek van Scott et al. (25) werpt een licht op de beperkingen van medicinale cannabis, wat aangeeft dat het mogelijk geen definitieve oplossing is voor ernstige vormen van chronische nociplastische pijn, ondanks de potentiële verlichting. Personen die lijden aan ernstige chronische nociplastische pijn, waaronder FMS, wenden zich vaak tot medicinale cannabis vanwege de ontoereikendheid van conventionele pijnmedicijnen, en hebben eerder de neiging om andere pijnmedicijnen te vervangen door medicinale cannabis. Ze meldden echter ook minder verbeteringen in hun klachten. Ten slotte werd in een uitgebreide review (26) het gebruik van cannabis en opioïden vergeleken in de behandeling van chronische pijn die niet door kanker wordt veroorzaakt. Uit de analyse bleek dat beide een vergelijkbare pijnverlichting gaven, maar cannabis leidde minder vaak tot stopzetting van het gebruik vanwege bijwerkingen. Dit suggereert dat cannabis een potentieel alternatief voor opioïden zou kunnen zijn bij de behandeling van chronische pijn die niet door kanker wordt veroorzaakt, met mogelijk minder bijwerkingen.

Er lopen momenteel meer onderzoeken naar het gebruik van medicinale cannabis bij fibromyalgie. Het Fibrocann-onderzoek (21) heeft tot doel de dosis-responscurve te bepalen voor de vermindering van de pijnintensiteit bij fibromyalgiepatiënten voor verschillende concentraties CBD/THC, maar de resultaten zijn nog niet beschikbaar (deze worden vanaf maart 2024 verwacht). In september 2020 werd een fase 2-onderzoek met een gestandaardiseerd cannabisextract (KL16-012) uitgevoerd, maar er zijn geen resultaten gerapporteerd (22). Het lopende CANNFIB-onderzoek in Zweden onderzoekt de effectiviteit van CBD (23).

Het is belangrijk om te benadrukken dat de behandeling van chronische pijn, inclusief FMS, een multidisciplinaire aanpak vereist. Deze aanpak omvat fysieke activiteiten, revalidatie, voedingsinterventies en psychologische ondersteuning. Deze brede aanpak richt zich op de verschillende aspecten van chronische pijn en bevordert het algehele welzijn. Daarom kan medicinale cannabis nooit de enige en definitieve aanpak zijn. Hoewel cannabinoïden mogelijk niet alle gevallen van chronische pijn verlichten, duidt opkomend bewijs op mogelijke effectiviteit bij specifieke aandoeningen zoals fibromyalgie. De complexe aard van het beheren van chronische pijn onderstreept echter de noodzaak van gepersonaliseerde, multidisciplinaire strategieën om te kunnen voldoen aan de uiteenlopende behoeften van patiënten met chronische pijnstoornissen.

Conclusies en perspectieven

Recente onderzoeken suggereren dat medicinale cannabis, met name THC-rijke verbindingen, pijn en slaapstoornissen kan verlichten bij FMS-patiënten. Hoewel het wetenschappelijk bewijs voor CBD beperkt is, geven onderzoeken aan dat sommige FMS-patiënten verlichting ervaren bij CBD-behandelingen (27, 28). Er wordt echter nog steeds onderzoek hiernaar verricht.

Veel onderzoeken kampen met kleine steekproeven, waardoor de nauwkeurigheid wordt beperkt. Dit onderstreept het belang van grotere onderzoeken. Observationele studies, zoals de UK Medical Cannabis Registry, leveren meer extern valide resultaten op omdat deze met grotere patiëntencohorten werken. Dit register toonde significante verbeteringen aan in door patiënten gerapporteerde uitkomsten, waaronder angst of onrust, slaapkwaliteit en algehele levenskwaliteit, met weinig bijwerkingen, na een behandeling van één tot zes maanden (29). Dergelijke registers zijn cruciaal voor het begrijpen van de werkelijke effectiviteit en veiligheid van therapieën op basis van cannabinoïden.

Deze bevindingen tonen aan dat op cannabinoïden gebaseerde medische producten op de middellange termijn geassocieerd worden met een lage incidentie van ernstige bijwerkingen, terwijl ze ook positieve veranderingen in de levenskwaliteit veroorzaken, met name op het gebied van angst en slaapproblemen. Hoewel we nog steeds wachten op gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om het oorzakelijk verband definitief aan te tonen, kunnen de reële bewijzen uit de praktijkervaring de huidige klinische praktijken onderbouwen en als richtlijn dienen voor toekomstige onderzoeken. Dit vormt een belangrijk onderdeel van de inspanningen op het gebied van medicatiebewaking of farmacovigilantie.

Een belangrijk aspect waarmee we rekening moeten houden bij het gebruik van medicinale cannabis bij FMS is de identificatie van voorspellers van de klinische respons. Zowel gepubliceerde onderzoeken als de persoonlijke klinische praktijkervaring benadrukken de vooroordelen over cannabis en de leeftijd van de patiënt (d.w.z. het aantal jaar sinds de diagnose) als primaire voorspellers van de ineffectiviteit van de behandeling. Een recente studie (30) heeft echter gesuggereerd dat cannabistherapie gunstiger kan zijn voor patiënten die resistent zijn voor conventionele behandelingen. Met name in de klinische praktijk heeft cannabistherapie bewezen effectief te zijn, vooral bij patiënten met significante comorbiditeiten geassocieerd met ernstige chronische pijn, zoals chronische migraine.

We kunnen hierbij concluderen dat het cruciaal is om de behandeling met medicinale cannabis specifiek af te stemmen op de individuele FMS-patiënt. Dit onderstreept het belang van een individuele behandeling als de hoeksteen van een effectieve strategie voor het beheersen van chronische pijn.

BRONNEN

1) Sarzi-puttini P, Giorgi V, Marotto D, et al. Fibromyalgia: an update on clinical characteristics, aetiopathogenesis and treatment. Nat Rev Rheumatol 2020;16:645–660

2) Queiroz LP. Worldwide epidemiology of fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2013;17:356

3) Jones GT, Atzeni F, Beasley M, et al. The prevalence of fibromyalgia in the general population: a comparison of the American College of Rheumatology 1990, 2010, and modified 2010 classification criteria. Arthritis Rheumatol (Hoboken, NJ) 2015;67:568–75

4) Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, et al. Fibromyalgia criteria and severity scales for clinical and epidemiological studies: A modification of the ACR preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia. J Rheumatol 2011;38:1113–22.

5) Arnold LM, Bennett RM, Crofford LJ, et al. AAPT Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J Pain 2019;20:611–28

6) Casale R, Sarzi-Puttini P, Botto R, et al. Fibromyalgia and the concept of resilience. Clin Exp Rheumatol 2019;37:105–13.

7) Trouvin AP, Perrot S. New concepts of pain. Best Pract Res Clin Rheumatol 2019;33:101415.

8) Treede RD, Rief W, Barke A, et al. Chronic pain as a symptom or a disease: The IASP Classification of Chronic Pain for the International Classification of Diseases (ICD-11). Pain 2019;160:19–27.

9) Bourke SL, Schlag AK, O'Sullivan SE, Nutt DJ, Finn DP. Cannabinoids and the endocannabinoid system in fibromyalgia: A review of preclinical and clinical research. Pharmacol Ther [Internet]. 2022;240:108216.

10) Ferrarini EG, et al. Broad-spectrum cannabis oil ameliorates reserpine-induced fibromyalgia model in mice. Biomed Pharmacother. 2022 Oct;154:113552.

11) Jones, et al. Genome-wide expression profiling in the peripheral blood of patients with fibromyalgia HHS Public Access Author manuscript. Clinical and Experimental Rheumatology, 34 (2016), pp. 89-98

12) Smith, et al. Large candidate gene association study reveals genetic risk factors and therapeutic targets for fibromyalgia. Arthritis and Rheumatism, Vol. 64 (2012), pp. 584-593

13) Russo EB. Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered: Current Research Supports the Theory in Migraine, Fibromyalgia, Irritable Bowel, and Other Treatment-Resistant Syndromes. Cannabis Cannabinoid Res 2016;1:154–65.

14) Walitt B, et al. Cannabinoids for fibromyalgia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016;7.

15) Weber J, Schley M, Casutt M, et al. Tetrahydrocannabinol (Delta 9-THC) Treatment in Chronic Central Neuropathic Pain and Fibromyalgia Patients: Results of a Multicenter Survey. Anesthesiol Res Pract 2009;2009:827290.

16) Chaves C et al. Ingestion of a THC-Rich Cannabis Oil in People with Fibromyalgia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. Pain Medicine 2020;21(10):2212–2218

17) Sagy I, et al. Safety and Efficacy of Medical Cannabis in Fibromyalgia. J Clin Med. 2019;8(6):807.

18) Giorgi V, et al. Adding medical cannabis to standard analgesic treatment for fibromyalgia: a prospective observational study. Clin Exp Rheumatol. 2020 Jan-Feb;38 Suppl 123(1):53-59.

19) Yassin M, Oron A, Robinson D. Effect of adding medical cannabis to analgesic treatment in patients with low back pain related to fibromyalgia: an observational cross-over single centre study. Clin Exp Rheumatol [Internet]. 2019

20) Sotoodeh R, et al. Predictors of pain reduction among fibromyalgia patients using medical cannabis: a long-term prospective cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2022 Jul 25. doi: 10.1002/acr.24985. Epub ahead of print. PMID: 35876631

21) Study Details | CBD (Cannabidiol)/THC (Tetrahydrocannabinol) Solution as a Pharmacological Strategy for Patients With Fibromyalgia (FibroCann) | ClinicalTrials.gov

22) Study Details | Phase II Clinical Trial, Use of KL16-012 in Women With Fibromyalgia Refractary to Conventional Treatment. | ClinicalTrials.gov

23) Study Details | Cannabidiol for Fibromyalgia (The CANNFIB Trial) | ClinicalTrials.gov

24) Giossi R, Carrara F, Padroni M, Bilancio MC, Mazzari M, Enisci S, Romio MS, Boni G, Corrù F, Fittipaldo VA, Tramacere I, Pani A, Scaglione F, Fornasari D. Systematic Review and Meta-analysis Seem to Indicate that Cannabinoids for Chronic Primary Pain Treatment Have Limited Benefit. Pain Ther. 2022 Dec;11(4):1341-1358.

25) Scott JR, Williams DA, Harte SE, Harris RE, Litinas E, Sisley S, Clauw DJ, Boehnke KF. Relationship Between Nociplastic Pain Involvement and Medication Use, Symptom Relief, and Adverse Effects Among People Using Medical Cannabis for Chronic Pain. Clin J Pain. 2024 Jan 1;40(1):1-9.

26) Jeddi HM, Busse JW, Sadeghirad B, Levine M, Zoratti MJ, Wang L, Noori A, Couban RJ, Tarride JE. Cannabis for medical use versus opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review and network meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ Open. 2024 Jan 3;14(1):e068182.

27) Boehnke, Kevin F., et al. Cannabidiol use for fibromyalgia: prevalence of use and perceptions of effectiveness in a large online survey. The Journal of Pain 2021;22(5):556-566.

28) Boehnke, Kevin F., et al. Cannabidiol use for fibromyalgia: prevalence of use and perceptions of effectiveness in a large online survey. The Journal of Pain 2021;22(5):556-566.

29) Ergisi M, Erridge S, Harris M, Kawka M, Nimalan D, Salazar O, Loupasaki K, Ali R, Holvey C, Coomber R, Usmani A, Sajad M, Beri S, Hoare J, Khan SA, Weatherall MW, Platt M, Rucker JJ, Sodergren MH. An Updated Analysis of Clinical Outcome Measures Across Patients From the UK Medical Cannabis Registry. Cannabis Cannabinoid Res. 2023 Jun;8(3):557-566.

30) Hershkovich O, Hayun Y, Oscar N, Shtein A, Lotan R. The role of cannabis in treatment-resistant fibromyalgia women. Pain Pract. 2023 Feb;23(2):180-184