Bijwerkingen en toxiciteit van cannabinoïden

De cannabisplant bevat actieve verbindingen die we cannabinoïden noemen. Deze krijgen veel aandacht vanwege hun mogelijke therapeutische werking en het recreatief gebruik.

Met de toenemende legalisering van cannabis voor medische en recreatieve doeleinden in verschillende landen wereldwijd, is het van groot belang dat we de toxiciteit en de bijwerkingen van cannabinoïden goed begrijpen.

In dit artikel kijken we naar de verschillende toxicologische aspecten en bijwerkingen van cannabinoïden, met name die van Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) en Cannabidiol (CBD), de twee meest bestudeerde verbindingen van de cannabisplant.

Een publicatie van Annals of Internal Medicine American College of Physicians uit 2020 toonde aan dat in de afgelopen twintig jaar het aantal bezoeken aan de spoedeisende hulp vanwege bijwerkingen veroorzaakt door het gebruik van cannabis aanzienlijk is gestegen, als gevolg van een toename van de THC-concentratie in de plant van 4% naar 20% in de afgelopen twintig jaar.

De effecten van cannabis worden meestal veroorzaakt door de werkzaamheid van cannabinoïden op de verschillende endogene cannabinoïdereceptoren zoals CB1 en CB2, die worden aangetroffen in het centrale zenuwstelsel en de periferie.

THC en CBD worden gemetaboliseerd door een verscheidenheid aan cytochroom P450-enzymen.

• THC en CBD kunnen het niveau van medicijnen verhogen of verlagen
• De stoffen kunnen de biologische beschikbaarheid van THC en CBD veranderen
• Veel farmacologische interacties tussen geneesmiddelen zijn theoretisch
• De voorschrijvers van medicijnen moeten zich bewust blijven van de mogelijke wisselwerking tussen geneesmiddelen

Acute intoxicatie door cannabis en van cannabis afgeleide producten, toegediend door vaporizers en etenswaren, wordt grotendeels veroorzaakt door THC, een cannabinoïde met psychotrope eigenschappen, die ontspanning, anxiolyse, euforie, veranderde perceptie en veranderd bewustzijn van externe stimuli kan veroorzaken, naast onder meer een verhoogde eetlust. Deze symptomen verergeren gewoonlijk 1 tot 2 uur na inname wanneer het maximale THC-gehalte in het lichaam wordt bereikt, dit is onder meer afhankelijk van de toedieningswijze.

De ongewenste bijwerkingen van THC

1. De meest voorkomende gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en vermoeidheid, die de meeste patiënten goed kunnen verdragen. Andere gemelde bijwerkingen waren een verslechterde coördinatie en verminderde motorische vaardigheden, waaronder moeite met het besturen van voertuigen.
2. Gebruikers ervaren ook cognitieve bijwerkingen, zoals verslechtering van het kortetermijngeheugen, concentratievermogen en de uitvoerende functies, geheugenverlies (anterograde) en leerproblemen. Deze effecten zijn over het algemeen afhankelijk van de dosis en zijn meer uitgesproken bij onervaren gebruikers.
3. Andere bijwerkingen zijn angstgevoelens en psychose, inclusief hallucinaties en paranoia. Hoge THC-doseringen kunnen leiden tot acute angst, paranoia en in sommige gevallen paniekaanvallen. Deze bijwerkingen komen minder vaak voor en gaan vaak gepaard met een hogere dosis.
4. Frequente gebruikers ontwikkelen meestal een tolerantie voor veel van deze symptomen, vooral in het geval van cognitieve stoornissen.
5. THC kan ook cardiovasculaire bijwerkingen veroorzaken. De inname van THC kan tachycardie (verhoogde hartslag) en hypotensie (lage bloeddruk) veroorzaken en aritmie (onregelmatige hartslag) verergeren. Bij gevoelige personen kan het ook acute coronaire aandoeningen veroorzaken.

Hyperemesis-syndroom als gevolg van het gebruik van cannabinoïden

Dit is een van de nadelige bijwerkingen waarover in de afgelopen jaren meer bekend is geworden, als gevolg van het toenemende intensieve gebruik van cannabis met hoge THC-concentraties.

De voornaamste klachten die patiënten ervaren zijn misselijkheid en hardnekkig braken. Ook treedt er vaak buikpijn op, die enkele dagen kan aanhouden.

Volgens de patiënten brengen herhaaldelijke warme douches tijdelijk verlichting van deze symptomen

Een kortdurende behandeling is vaak gebaseerd op het stopzetten van het cannabisgebruik. Als de symptomen aanhouden, kan een farmacologische behandeling zoals het gebruik van sedativa en hypnotica (bijvoorbeeld lorazepam) worden gebruikt. Indien nodig kunnen antipsychotica worden gebruikt in combinatie met een anti-emeticum of antimisselijkheidsmedicijn (bijvoorbeeld promethazine of ondansetron) voor doorbraakmisselijkheid, naast andere beschreven behandelingen.

Acute THC-toxiciteit

De acute THC-toxiciteit is relatief laag vergeleken met veel andere psychoactieve stoffen. Het risico op een fatale overdosis door cannabisgebruik is uiterst klein vergeleken met de risico's op een overdosis bij het gebruik van opioïden en andere stimulerende middelen.

Met behulp van LD50-waarden bij knaagdieren voor orale toediening is de equivalente dodelijke dosis THC bij mensen geëxtrapoleerd naar >15.000 mg.

Bijwerkingen op de lange termijn (chronisch gebruik)

Chronisch gebruik van THC, vooral bij hoge doseringen, kan leiden tot hardnekkiger bijwerkingen en potentiële gezondheidsrisico's:

• Cognitieve stoornissen: langdurig gebruik van hoge doses THC kan leiden tot aanhoudende cognitieve stoornissen, vooral bij adolescenten en jonge volwassenen, waardoor het leervermogen, het geheugen en de uitvoerende functies worden aangetast.
• Geestelijke gezondheidsstoornissen: chronisch THC-gebruik wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van psychiatrische aandoeningen, waaronder depressie, angststoornissen en schizofrenie, vooral bij personen die vatbaar zijn voor deze aandoeningen.
• Ontwikkeling van problematisch gebruik: regelmatig gebruik van cannabis, voornamelijk met hoge concentraties THC, kan afhankelijkheid en verslaving veroorzaken, gekenmerkt door onbedwingbare trek, ontwenningsverschijnselen en voortgezet gebruik ondanks negatieve gevolgen. De prevalentie van het ontwikkelen van problematisch gebruik bij cannabisgebruikers wordt geschat op ongeveer 9-10%.
• Ademhalingsproblemen: net als tabak, kan het roken van cannabis chronische bronchitis en andere ademhalingsproblemen veroorzaken als gevolg van het inademen van verbrand plantaardig materiaal en de hierbij vrijkomende gifstoffen.

Volgens een artikel over de toxiciteit van recreatieve drugs (Recreational Drug Toxicity) gepubliceerd in American Scientist 2006 behoren psilocybine en cannabis tot de minst fysiologisch giftige stoffen, waarvoor 100 tot 1000 keer de effectieve dosis nodig is om de dood te veroorzaken.

De ongewenste bijwerkingen van CBD

CBD, daarentegen, heeft een lagere affiniteit voor CB1- en CB2-receptoren, maar beïnvloedt het endocannabinoïdesysteem op verschillende manieren, doordat het zich bindt aan verschillende receptoren en ionkanalen. Het beïnvloedt ook de mechanismen zoals de afbraak van anandamide door remming van het FAAH-enzym (vetzuuramidehydrolase), dat anandamide, een endogene cannabinoïde, afbreekt.

CBD wordt over het algemeen goed verdragen en heeft een goed veiligheidsprofiel.

De acute bijwerkingen zijn meestal mild en bestaan onder meer uit de volgende klachten:

• Slaperigheid en sedatie: hogere CBD-doseringen kunnen slaperigheid veroorzaken, wat gunstig kan zijn bij de behandeling van aandoeningen zoals slapeloosheid, maar problematisch bij activiteiten die volledige alertheid vereisen.
• Maagdarmstelselaandoeningen: sommige gebruikers melden misselijkheid, diarree en veranderingen in eetlust en gewicht.
• Interacties met geneesmiddelen: CBD kan interageren met verschillende medicijnen door het cytochroom P450-enzymsysteem te remmen, waardoor mogelijk het metabolisme van medicijnen zoals warfarine en bepaalde anticonvulsiva verandert, naast vele andere interacties, omdat dit een molecuul is dat op het niveau van meerdere receptoren in het hele lichaam werkt.

De CBD LD50-waarden na enkelvoudige doseringen intraveneuze CBD waren 50 mg/kg bij muizen. Er werden geen sterfgevallen gemeld bij ratten en apen die gedurende 90 dagen dagelijkse orale doseringen van 25 tot 300 mg/kg CBD kregen toegediend.

In studies bij mensen veroorzaakte CBD, toegediend in orale doseringen van 15 tot 160 mg, geïnhaleerd in een dosis van 0,15 mg/kg, of intraveneus geïnjecteerd in doses van 5 tot 30 mg, geen nadelige effecten.

In een onderzoek van Devinsky et al. was de gemiddelde dosis CBD na 12 weken 22,9 mg/kg bij patiënten met refractaire epilepsie en kregen 48 patiënten tot 50 mg/kg/dag. Het gebruik van CBD nam toe gedurende een periode van 12 weken. 79% van de patiënten meldden bijwerkingen, maar deze waren meestal licht of matig en van tijdelijke aard.

In deze studie werden bij 20 patiënten (12%) ernstige bijwerkingen geregistreerd die mogelijk verband hielden met CBD-gebruik, waaronder status epilepticus, diarree, longontsteking en gewichtsverlies.

Er wordt nog uitgebreid onderzoek gedaan naar langdurig CBD-gebruik, maar de huidige gegevens duiden erop dat het relatief veilig is.

Het is aangetoond dat hoge doseringen CBD bij sommige mensen een verhoging van de leverenzymen veroorzaken. Daarom moeten periodieke leverenzymmetingen worden uitgevoerd om de ontwikkeling van levertoxiciteit te voorkomen.

Dit effect lijkt dosisafhankelijk te zijn en kan worden verergerd door farmacologische interacties met andere hepatotoxische geneesmiddelen.

Speciale populaties en kwetsbaarheden

Sommige populaties zijn mogelijk kwetsbaarder voor de bijwerkingen van cannabinoïden:

• Tieners: de zich ontwikkelende hersenen zijn gevoelig voor de effecten van THC. Cannabisgebruik bij adolescenten is in verband gebracht met een veranderde hersenontwikkeling en een verhoogd risico op het ontwikkelen van psychische stoornissen.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven: THC kan de placenta passeren en in de moedermelk terechtkomen, wat mogelijk de ontwikkeling van de foetus en de pasgeborene beïnvloedt. Andere mogelijke risico's zijn een laag geboortegewicht en ontwikkelingsachterstanden.
• Personen met reeds bestaande psychische aandoeningen: personen met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen lopen een groter risico op verergering van de symptomen bij THC-gebruik. CBD kan echter potentiële therapeutische effecten hebben op sommige psychiatrische aandoeningen, maar hiervoor is nog meer onderzoek nodig.

Conclusie

Cannabinoïden, met name THC en CBD, hebben een reeks belangrijke gunstige therapeutische effecten, maar we moeten ook erkennen dat deze bijwerkingen kunnen veroorzaken.

THC heeft een groter potentieel heeft voor acute en chronische toxiciteit, en ongecontroleerd gebruik kan leiden tot cognitieve stoornissen, geestelijke gezondheidsproblemen en afhankelijkheid. CBD is over het algemeen veiliger, maar is echter niet volledig vrij van mogelijke bijwerkingen, zoals slaperigheid, maag-darmproblemen en interacties bij medicijngebruik.

De overgrote meerderheid van de ernstige bijwerkingen die aan THC worden toegeschreven, komen met name voor bij volwassen cannabisgebruikers, dat wil zeggen bij het gebruik van hoge THC-doseringen zonder medisch toezicht. Bijwerkingen zijn gemakkelijker te voorkomen en te beheersen bij medicinaal gebruik van cannabinoïden, dus onder medisch voorschrift, bij een passende voorgeschreven dosering, een gepersonaliseerde selectie van specifieke chemotypes voor de aandoeningen van de patiënt en onder medische begeleiding.

De veiligheid op de lange termijn van beide cannabinoïden, vooral in speciale populaties zoals adolescenten en zwangere vrouwen, vereist zorgvuldige overweging en verder onderzoek.

Nu cannabisgebruik steeds gebruikelijker wordt, zowel voor recreatieve als medicinale doeleinden, is een zorgvuldige kennis van de toxiciteit en de bijwerkingen van cannabinoïden essentieel zodat zowel consumenten als zorgverleners geïnformeerde beslissingen kunnen nemen.

Voortgezet onderzoek en verdere voorlichting zijn van cruciaal belang om de therapeutische voordelen van cannabinoïden optimaal te benutten en tegelijkertijd de potentiële risico's te beperken.

Referenties:

1.Annals of Internal Medicine, American College of Physicians Arthur Robin Williams, MD, MBE Kevin P. Hill, MD, MHS, 2020.

2. Grotenhermen, F. (2003). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clinical Pharmacokinetics, 42(4), 327-360.

3.Health Canada. "Information for Health Care Professionals: Cannabis (Marihuana, Marijuana) and the Cannabinoids." Education and awareness;guidance. aem, October 12, 2018

4. Gable, R. S. (2004). Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances. Addiction, 99(6), 686-696.

5. Hartman, R. L., & Huestis, M. A. (2013). Cannabis effects on driving skills. Clinical Chemistry, 59(3), 478-492.

6.Thompson GR, Rosenkrantz H, Schaeppi UH, Braude MC. Comparison of acute oral toxicity of cannabinoids in rats, dogs and monkeys. Toxicol Appl Pharmacol. 1973;25(3):363-372. doi:10.1016/0041-008x(73)90310-4.

7. Crean, R. D., Crane, N. A., & Mason, B. J. (2011). An evidence-based review of acute and long-term effects of cannabis use on executive cognitive functions. Journal of Addiction Medicine, 5(1), 1-8.

8. Freeman, D., Dunn, G., Murray, R. M., Evans, N., Lister, R., Antley, A., ... & Morrison, P. D. (2015). How cannabis causes paranoia: using the intravenous administration of Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) to identify fundamental cognitive mechanisms leading to paranoia. Schizophrenia Bulletin, 41(2), 391-399.

9. Jouanjus, E., Leymarie, F., Tubery, M., & Lapeyre-Mestre, M. (2011). Cannabis-related hospitalizations: unexpected serious events identified through hospital databases. British Journal of Clinical Pharmacology, 71(5), 758-765.

10. https://www.researchgate.net/publication/250968822_The_Toxicity_of_Recreational_Drugs

11. Bergamaschi, M. M., Queiroz, R. H., Chagas, M. H., De Oliveira, D. C., De Martinis, B. S., Kapczinski, F., ... & Crippa, J. A. (2011). Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naïve social phobia patients. Neuropsychopharmacology, 36(6), 1219-1226.

12. Devinsky, O., Cross, J. H., Wright, S., Trial, G. W. E. T. C. S. G. C. S. G. E. P.I. L. E. P. S. Y., & Patel, A. D. (2017). Cannabidiol in Dravet syndrome study group. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. The Lancet Neurology, 16(6), 431-440.

13. Stout, S. M., & Cimino, N. M. (2014). Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: a systematic review. Drug Metabolism Reviews, 46(1), 86-95.

14. Meier, M. H., Caspi, A., Ambler, A., Harrington, H., Houts, R., Keefe, R. S., ... & Moffitt, T. E. (2012). Persistent cannabis users show neuropsychological decline from childhood to midlife—proceedings of the National Academy of Sciences, 109(40), E2657-E2664.

15. Lev-Ran, S., Roerecke, M., Le Foll, B., George, T. P., McKenzie, K., & Rehm, J. (2014). The association between cannabis use and depression: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Psychological Medicine, 44(4), 797-810.

16. Volkow, N. D., Baler, R. D., Compton, W. M., & Weiss, S. R. B. (2014). Adverse health effects of marijuana use. New England Journal of Medicine, 370(23), 2219-2227.

17. Huestis, M. A., Henningfield, J. E., & Cone, E. J. (1992). Blood cannabinoids. II: Models for the prediction of the time of marijuana exposure from plasma concentrations of Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) and its metabolites. Journal of Analytical Toxicology, 16(5), 283-290.

18. Grotenhermen, F. (2004). Pharmacology of cannabinoids. Neuroendocrinology Letters, 25(1-2),

19. Bonn-Miller, M. O., Loflin, M. J., Thomas, B. F., Marcu, J. P., Hyke, T., & Vandrey, R. (2017). Labeling accuracy of cannabidiol extracts sold online. JAMA, 318(17), 1708-1709.

20. https://www.medicines.org.uk/emc/product/602/smpc#about-medicine