Of Mice and Men: zijn cannabinoïden neuroprotectief?

Het onderzoek naar de neuroprotectieve effecten van cannabinoïden is een van de meest actieve, hoopvolle en veelbesproken aspecten van het huidige biomedische onderzoek naar deze moleculen, niet alleen internationaal maar ook in ons land.

Een duidelijke weerspiegeling hiervan is de grote hoeveelheid artikelen die hierover zijn gepubliceerd op de website van Fundacíon CANNA. Veel collega's (Javier Fernández-Ruiz, Ester Aso, Paco en Eduardo Molina-Holgado, Moisés García-Arencibia, Francisco Espejo-Porras, Susana Mato, Mariano García de Palau -mijn excuses als ik iemand ben vergeten) en ik hebben onze huidige kennis gedeeld over de neuroprotectieve werking van cannabinoïden en hun onderliggende mechanismen bij neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, Parkinson en Huntington, amyotrofische laterale sclerose en multiple sclerose. Na het bestuderen van deze artikelen zou elke lezer enthousiast kunnen uitroepen: "Cannabinoïden zijn een wondermiddel en we hebben nu een effectieve behandeling om die vervloekte neurodegeneratieve ziekten te remmen!"

Helaas heeft de lezer dan waarschijnlijk een 'klein' detail over het hoofd gezien: al deze onderzoeken zijn gedaan met muizen en niet bij mensen. Maar is dat dan echt zo belangrijk? Zijn we niet allemaal in ons hart een muisachtig zoogdier van 70 kg, zoals Maus, de beroemde Amerikaanse stripfiguur gecreëerd door Art Spiegelman?

De wrange ervaring van de afgelopen decennia laat zien dat bij de meest voorkomende ziekten en/of ziekten met een hoge morbiditeit en mortaliteit, zoals kanker, hart- en vaatziekten en neurodegeneratieve ziekten, de vele studies die zijn uitgevoerd met een eindeloze hoeveelheid therapieën in muizen zich nauwelijks hebben vertaald naar resultaten in patiënten. Zoals ik schreef in een vorig artikel voor Fundación CANNA is de ziekte van Alzheimer een dramatisch voorbeeld van deze tweedeling tussen fundamenteel onderzoek en de klinische realiteit. Een recent overzicht van het onderwerp toonde zo'n 300 verschillende behandelingen die de 'genezing' of verbetering in transgene muizenmodellen van deze ziekte mogelijk maakten. Tot op heden kent de ziekte van Alzheimer slechts palliatieve behandelingen en, zoals we allemaal weten, is er geen enkele behandeling of genezing. We kunnen alleen in zeer bescheiden mate het verloop van de ziekte iets afzwakken. Wat zou de oorzaak kunnen zijn dat er zo'n drastisch verschil bestaat tussen de resultaten in muizen en mensen? Om te beginnen is de 'echte' ziekte van Alzheimer, dat wil zeggen zoals deze voorkomt bij mensen, veel complexer en heeft meerdere factoren (met tal van mutaties, zowel genetische als verworven, onder meer op neuronaal, vasculair en endocrien gebied, in het metabolisme, het immuunsysteem, enz.) dan de muismodellen van de ziekte van Alzheimer. De modellen in muizen zijn uitsluitend gebaseerd op één of zeer weinig genetische mutaties en er is geen variatie in de genetica of de omgeving van de individuen in de populatie (in dit geval de muizen). Bovendien is het verloop van de ziekte van Alzheimer bij de mens, inclusief de klinisch asymptomatische fase, veel langzamer (meestal tientallen jaren) dan in muismodellen voor de ziekte van Alzheimer (meestal enkele maanden). Dus wanneer de symptomen bij mensen verschijnen en worden gediagnosticeerd, heeft de ziekte al onomkeerbare schade veroorzaakt in het menselijk zenuwweefsel en tot nu toe heeft geen enkele therapie deze ongedaan kunnen maken. Bij muizen daarentegen kunnen onderzoekers het verloop van het model (ik benadruk nogmaals het woord model) van de ziekte voorspellen en op elk gewenst moment ingrijpen, zelfs in de asymptomatische stadia. Aan de andere kant is de biologie van de muis aanzienlijk robuuster dan die van ons. Ze kunnen bijvoorbeeld veel beter dan wij weefsels regenereren (inclusief in het zenuwstelsel), immuunreacties opwekken (die werken als 'endogene vaccins') of medicijnen ontgiften (waardoor ze hoge doseringen kunnen verdragen). Met andere woorden, en om de eerder gestelde vraag te beantwoorden: nee, helaas zijn we niet zoals Maus of kleine laboratoriummuizen; we zijn veel complexere en zwakkere dieren dan muizen.

Wat weten we nu eigenlijk over de neuroprotectieve effecten van cannabinoïden bij mensen?

We kennen allemaal de palliatieve werking van cannabinoïden die de levenskwaliteit van sommige patiënten met neurodegeneratieve ziekten kunnen verbeteren. De beste resultaten die tot op heden zijn bereikt, en die hebben geleid tot de goedkeuring van Sativex en Epidiolex door de EMA en de AEMPS, zijn de verzwakking van spasticiteit bij patiënten met multiple sclerose en de remming van aanvallen in sommige epileptische syndromen bij kinderen. Maar laten we niet afdwalen. De vraag was: hoe zit het met neuroprotectie? Dat wil zeggen, de remming van neuronale disfunctie of afsterven en, als gevolg daarvan, het vertragen van de progressie van de ziekte? Helaas hebben de weinige gecontroleerde klinische onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd geen merkbare effecten van cannabinoïden aangetoond.

Het meest relevante voorbeeld van deze onderzoeken is naar mijn mening het CUPID-onderzoek (deze afkorting staat voor Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain disease, oftewel het gebruik van cannabinoïden in progressieve inflammatoire hersenziekte). Dit onderzoek evalueerde het effect van de toediening van THC (dronabinol) bij patiënten met primaire of secundaire progressieve multiple sclerose [1]. CUPID was een multicenteronderzoek (27 ziekenhuizen in het VK), gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd. De patiënten (in totaal 498, tussen de 18 en 65 jaar, waarvan 493 patiënten zijn geanalyseerd) werden in een verhouding van 2:1 verdeeld in een groep die THC werd toegediend (maximale dosis van 28 mg per dag, oraal) en de placebogroep. De behandelingen duurden 36 maanden. Ondanks dat THC volkomen veilig is en goed wordt verdragen, had het geen enkel gunstig effect op de progressie van de ziekte volgens de verschillende geanalyseerde motorische en gedragsschalen en de beeldscans.

Een ander noemenswaardig klinisch onderzoek richtte zich op acuut hersenletsel. Hier werd specifiek het effect van de synthetische cannabinoïde HU-211 (dexanabinol) bij ernstig hersenletsel bestudeerd [2]. Om wat preciezer te zijn is deze verbinding meer een cannabinoïde vanuit structureel oogpunt (het gaat hier om de enantiomeer – 'het spiegelbeeld'- van de krachtige cannabinoïde-agonist HU-210), dan vanuit functioneel oogpunt (het heeft een farmacologische werking als NMDA-receptor antagonist). Maar goed, het is een cannabinoïde in de brede definitie van de term. Dit was een multicenteronderzoek (86 ziekenhuizen in 12 Europese landen, plus Australië, Israël en de VS), gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd. De patiënten (in totaal 861, tussen de 18 en 65 jaar, waarvan 846 zijn geanalyseerd) werden verdeeld in een verhouding van 1:1 in een groep die HU-211 kreeg toegediend (eenmalige dosis van 150 mg; intraveneuze injectie) en de placebogroep. De toediening vond hooguit 6 uur na het trauma plaats. Net als in de CUPID-studie had de cannabinoïde, ondanks dat deze veilig is en goed wordt verdragen, geen gunstig effect op het herstel van de hersenbeschadiging, gebaseerd op verschillende neurologische en functionele schalen en beeldscans die tot 6 maanden na het trauma werden gebruikt. Er zijn ook geen verschillen waargenomen tussen HU-211 en placebo in de totale overleving van de patiënt.

Deze (schijnbare) discrepantie tussen preklinisch en klinisch onderzoek is misschien niet alleen te wijten aan de bovengenoemde biologische, pathologische en experimentele factoren die muizen van mensen onderscheiden, maar heeft ook te maken met de ontoereikende opzet van de klinische onderzoeken die tot nu toe met cannabinoïden zijn uitgevoerd. Deze waren meer gericht op het evalueren van de veiligheid of palliatieve werking dan op de werkzaamheid in het afzwakken van de progressie van een ziekte. In die zin lijkt het logisch om bijvoorbeeld te suggereren (a) dat toekomstige klinische onderzoeken met cannabinoïden in eerdere stadia van de onderzochte ziekte moeten worden uitgevoerd; (b) dat biomarkers worden gedefinieerd (b.v. moleculaire of functionele biomarkers of via beeldscans) waarmee het mogelijk is om de gevoeligheid of resistentie van een patiënt op een behandeling met cannabinoïden te voorspellen en op deze wijze de behandelingen af te stemmen op de persoon en de patiëntcohorten te harmoniseren; (c) dat cannabinoïden kunnen worden gecombineerd met standaardbehandelingen, niet zozeer om een therapeutisch effect van de eerste te zoeken, maar eerder een verbetering van de werkzaamheid en/of veiligheid van de laatste; (d) dat door observatiestudies, de rationele kennis omtrent het gebruikspatroon van cannabispreparaten door patiënten met neurodegeneratieve ziekten wordt verhoogd, om 'aanwijzingen' te vinden om het gebruik van cannabinoïden (alleen of in combinatie) te optimaliseren en om de doelgroep van de (sub)populaties beter te definiëren in verdere klinische onderzoeken.

Kortom, de meer dan aanvaardbare veiligheid van cannabinoïden in klinische studies die inmiddels is aangetoond, moet ons nu aanzetten tot uitgebreidere, gedetailleerdere en creatievere studies om te bepalen of deze verbindingen daadwerkelijk kunnen worden gebruikt als neurobeschermende middelen. Zelfs als de verbindingen geen algemene toepassing vinden, wat naar mijn mening wel ideaal zou zijn maar helaas niet haalbaar, kunnen we deze tenminste toepassen bij sommige pathologische situaties en in subpopulaties van zeer specifieke patiënten.

Bijvoorbeeld in het CUPID-onderzoek suggereerden de a posteriori analyses van verschillende subgroepen van patiënten dat THC een bepaald gunstig effect zou hebben gehad op aanvankelijk minder verzwakte patiënten en, omgekeerd, een licht negatief effect op aanvankelijk meer verzwakte patiënten [3]. Ook een prospectieve studie met de synthetische cannabinoïde KN38-7271, die werd uitgevoerd op basis van strikte uitsluitingscriteria in een vrij homogene cohort van 97 patiënten met ernstig hersenletsel, liet een verbetering zien in de aanvankelijke totale overleving (1 maand na trauma), maar niet op langere termijn (6 maanden na trauma) [4].

Alles wat we hebben besproken is nogmaals een goede reminder dat we uiterst voorzichtig moeten zijn met de extrapolatie van resultaten van fundamenteel onderzoek naar de klinische praktijk, en dat we bij patiënten duidelijk onderscheid moeten maken tussen palliatieve effecten, en 'remediërende' of 'heilzame' effecten.

Laat je echter niet ontmoedigen: het feit dat cannabinoïden palliatieve effecten hebben bij sommige subpopulaties van patiënten is al zeer positief in het huidige verwoestende landschap van degeneratieve ziekten. Bijvoorbeeld bij de ziekte van Parkinson, oefent het zeer bekende geneesmiddel L-DOPA dat al tientallen jaren een gevestigd standaardgeneesmiddel is, een palliatief effect uit dat op lange termijn een zeer gunstig effect kan hebben op het algemeen functioneren van de patiënt, ook al wordt aan deze verbinding gewoonlijk geen neuroprotectieve rol toegeschreven. Kortom, zoals je ziet, hebben we op dit moment heel goed nieuws over cannabinoïde neuroprotectie bij muizen, maar het nieuws voor mensen is nog minder positief. Hopelijk zal toekomstig onderzoek dit sombere klinische scenario verbeteren.

Bronvermelding

[1] Zajicek J, Ball S, Wright D, Vickery J, Nunn A, Miller D, Cano MG, McManus D, Mallik S, Hobart J; CUPID investigator group (2013) Effect of dronabinol on progression in progressive multiple sclerosis (CUPID): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 12(9):857-865.

[2] Maas AI, Murray G, Henney H 3rd, Kassem N, Legrand V, Mangelus M, Muizelaar JP, Stocchetti N, Knoller N; Pharmos TBI investigators (2006) Efficacy and safety of dexanabinol in severe traumatic brain injury: results of a phase III randomised, placebo-controlled, clinical trial. Lancet Neurol 5(1):38-45.

[3] Ball S, Vickery J, Hobart J, Wright D, Green C, Shearer J, Nunn A, Cano MG, MacManus D, Miller D, Mallik S, Zajicek J. (2015) The Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease (CUPID) trial: a randomised double-blind placebo-controlled parallel-group multicentre trial and economic evaluation of cannabinoids to slow progression in multiple sclerosis. Health Technol Assess 19(12):vii-viii, xxv-xxxi, 1-187.

[4] Firsching R, Piek J, Skalej M, Rohde V, Schmidt U, Striggow F; KN38-7271 Study Group (2012) Early survival of comatose patients after severe traumatic brain injury with the dual cannabinoid CB1/CB2 receptor agonist KN38-7271: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase II trial. J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 73(4):204-216.