Om het endocannabinoïde systeem en zijn rol in de fysiologische en pathologische processen van lichaamssystemen volledig te begrijpen, moeten we goed kijken naar de manier waarop ons lichaam is gevormd en wat we eigenlijk zijn.
Ons lichaam is een onafhankelijke entiteit die in staat is om via de zintuigen bepaalde informatie van de buitenwereld te ontvangen en deze vervolgens in de hersenen te interpreteren en te verwerken, zodat uiteindelijk de rest van ons lichaam met deze gegevens kan communiceren. Door deze opstelling kan ons lichaam voorzien in behoeften zoals voeding of voortplanting, naast het bewustzijn van zowel zichzelf als de buitenwereld. Een veel complexere kwestie is het feit dat ons lichaam wordt gevormd door een kolonie van miljoenen cellen. Elke cel is onafhankelijk, heeft individuele energiebehoeften en een eigen biochemisch proces om hierin te voorzien. Deze cellen zijn georganiseerd op basis van hun functie en structurele diversiteit en vormen zo de verschillende organen. Elk orgaan vervult een specifieke functie in het menselijk lichaam om het hele organisme in leven te houden. De hersenen zijn het orgaan dat verantwoordelijk is voor het behouden en controleren van de verschillende orgaanfuncties en voor het verwerken van prikkels van buitenaf.
We kunnen het endocannabinoïde systeem zien als een intercellulair communicatiesysteem. Het is in feite een neurotransmissiesysteem, hoewel het veel meer is dan dat, aangezien het ook in andere organen en lichaamsweefsels dan de hersenen kan worden aangetroffen. Het endocannabinoïde systeem lijkt de verbeterde versie te zijn van een voorouderlijk intercellulair communicatiesysteem dat ook in planten wordt aangetroffen: het arachidonzuursysteem. De aard van de endocannabinoïden is in feite direct gerelateerd aan arachidonzuur.
Arachidonzuur is een omega-6-vetzuur dat deelneemt aan de signaalprocessen van planten en dieren. Het reguleert de afweer tegen infecties en de signalering van stress bij planten. Het regelt ook de spiergroei van dieren, het samenklonteren van bloedplaatjes, vasodilatatie en ontsteking.
Afbeelding 1.
Het endocannabinoïde systeem
Het endocannabinoïde systeem wordt gevormd door zowel cannabinoïde receptoren als endocannabinoïden die op dezelfde manier samenwerken als een slot met een sleutel (afbeelding 1). Cannabinoïde receptoren zijn celmembraaneiwitten die fungeren als het slot van de endocannabinoïden, dit zijn endogene liganden van lipidische aard, geproduceerd door de verschillende lichaamscellen en die fungeren als perfecte sleutels die passen op de receptoren. Deze activering maakt plaats voor veranderingen in de cellen die eindigen in de laatste acties van het endocannabinoïde systeem in de fysiologische lichaamsprocessen. Het endocannabinoïde systeem speelt een rol bij een grote verscheidenheid van fysiologische processen (zoals de modulatie van de afgifte van neurotransmitters, de regulering van de perceptie van pijn, evenals cardiovasculaire, gastro-intestinale en leverfuncties) die later in dit artikel worden toegelicht.
De naam 'endocannabinoïde systeem' verwijst naar het feit dat dit endogene systeem wordt beïnvloed door de opname van fytocannabinoïden, die werken als een valse sleutel, die in het slot van cannabinoïde receptoren passen en een ander effect veroorzaken dan het effect dat wordt geproduceerd door de perfecte sleutel, wat wordt weergegeven door de endocannabinoïden die door het lichaam worden aangemaakt.
Cannabinoïde receptoren
De twee belangrijkste receptoren die het endocannabinoïde systeem vormen, zijn de cannabinoïde CB1- en CB2-receptoren. Het is onlangs aanvaard dat de 'wees' receptor GPR55 kan worden beschouwd als de derde cannabinoïde receptor. Al deze receptoren zijn transmembraaneiwitten die in staat zijn een extracellulair signaal uit te zenden naar het inwendige van een cel.
CB1-receptoren zijn metabotrope receptoren die het meest tot expressie komen in de hersenen en volop worden aangetroffen bij de mens. CB1-receptoren komen vooral voor in de hippocampus, basale ganglia, cortex en cerebellum, en minder in de amygdala, hypothalamus, nucleus accumbens, thalamus, periapedunculaire grijs en het ruggenmerg, evenals in andere hersengebieden, voornamelijk in de telencephalon en diencephalon. CB1-receptoren komen ook voor in verschillende perifere organen. Zo zijn ze aanwezig in adipocyten, lever, longen, gladde spieren, maagdarmkanaal, pancreas-ß-cellen, vasculair endotheel, voortplantingsorganen, immuunsysteem, sensoriële perifere zenuwen en de sympathische zenuwen (afbeelding 2).
Afbeelding 2.
De verdeling van CB2-receptoren is heel anders en voornamelijk beperkt tot de periferie in de cellen van het immuunsysteem, zoals macrofagen, neutrofielen, monocyten, B-lymfocyten, T-lymfocyten en microgliacellen. Onlangs is CB2-receptorexpressie ook aangetoond in huidzenuwvezels en keratinocyten, botcellen zoals osteoblasten, osteocyten en osteoclasten, lever- en somatostatine-uitscheidende cellen in de pancreas. De aanwezigheid van CB2-receptoren is ook aangetoond in het centraal zenuwstelsel (CZS), in astrocyten, microgliacellen en hersenstamneuronen (Afbeelding 2). Er zijn aanwijzingen van kleuring (staining) met CB2-antistof in menselijke neuronen. De aanwezigheid van functionele CB2-receptoren staat nog steeds ter discussie. Recente bewijzen suggereren dat de CB2-receptor emotioneel gedrag medieert, zoals schizofrenie, angst, depressie, geheugen en nociceptie, wat de aanwezigheid van neuronale CB2-receptoren of de betrokkenheid van gliacellen bij emotioneel gedrag ondersteunt.
Endocannabinoïden
De endocannabinoïden zijn meervoudig onverzadigde vetzuren met een lange keten die zijn afgeleid van de membraanfosfolipiden, met name van het arachidonzuur. De twee belangrijkste endocannabinoïden zijn anandamide en 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Zodra anandamide is gesynthetiseerd in het celmembraan van de gestimuleerde cel, komt het vrij in de leverspleet waar het samenkomt met de cannabinoïde receptoren. Na afgifte wordt anandamide vanuit de synaptische spleet in de cel getransporteerd door passieve diffusie of door een selectieve vervoerder die selectief kan worden geremd door verschillende verbindingen, zoals AM404. Deze vervoerder is echter nog niet geïdentificeerd. Momenteel wordt verondersteld dat anandamide passief door het membraan diffundeert en vervolgens in het cytoplasma wordt opgeslagen door het vetzuurbindende eiwit (FABP) en naar het mitochondrion wordt getransporteerd, waar het enzym FAAH zich bevindt dat anandamide afbreekt.
De meest voorkomende endocannabinoïde in de hersenen is 2-AG. Hoge niveaus van 2-AG worden in de hersenen aangetroffen en de concentratie is ongeveer 200 keer hoger dan die van anandamide. 2-AG wordt gegenereerd uit plasmamembraanfosfolipiden zoals anandamide. De synthese van 2-AG wordt voornamelijk gemedieerd door de fosfolipase C. De heropname van 2-AG vindt plaats via vergelijkbare mechanismen als anandamide. De afbraak van 2-AG is voornamelijk te wijten aan de werking van monoacylglycerol lipase (MAGL).
Andere endogene cannabinoïden die zijn geïdentificeerd, zijn de 2-arachidonylglycerolether, ook wel noladine-ether genoemd, virodhamine, die is voorgesteld als een endogene antagonist van CB1-receptor en N-arachidonoyldopamine (NADA), een vanilloïde-agonist met CB1-affiniteit. Nog twee
endogene verbindingen met cannabinomimethische werking, maar zonder affiniteit voor de cannabinoïde receptoren, zijn oleylethanolamide (OEA) en palmythoilethanolamine (PEA). Bij hoge concentraties kan OEA de voedselopname via een perifeer mechanisme verminderen. PEA oefent ontstekingsremmende effecten uit die worden geblokkeerd door CB2-antagonisten, heeft anti-epileptische eigenschappen en remt de darmmotiliteit.
Implicaties van het endocannabinoïde systeem
Het endocannabinoïde systeem heeft unieke kenmerken die verschillen van andere neurotransmittersystemen. Ten eerste werken de endocannabinoïden als neuromodulatoren die de afgifte van andere neurotransmitters remmen, zoals GABA (de belangrijkste remmer van neurotransmitters) en glutamaat (de belangrijkste stimulans van neurotransmitters). De synapsen zijn de communicatie tussen twee neuronen. Het presynaptische neuron geeft de neurotransmitters vrij en het postsynaptische neuron wordt geactiveerd door de neurotransmitters. Endocannabinoïden zijn retrogrades die vrijkomen in het postsynaptische neuron. Het postsynaptische neuron synthetiseert, als reactie op een stimulus en geeft endocannabinoïden vrij in de synaptische spleet gestimuleerd door de cannabinoïde receptoren op het presynaptische neuron, die de afgifte van neurotransmitters remt. Bovendien bevinden de endocannabinoïden zich niet in de synaptische blaasjes (blaasjes in het presynaptische neuron dat de neurotransmitters bevat), en worden ze op verzoek gesynthetiseerd uit de membraanfosfolipiden en onmiddellijk vrijgegeven in de synaptische spleet (afbeelding 1).
De belangrijkste functie van het endocannabinoïde systeem is de regulering van de homeostase van het lichaam. Het endocannabinoïde systeem speelt een belangrijke rol in meerdere aspecten van de neuronale functies, waaronder leren en geheugen, emotie, verslavend gedrag, voeding en metabolisme, pijn en neuroprotectie. Het is ook betrokken bij de modulatie van verschillende processen, onder meer op cardiovasculair en immunologisch niveau. De verdeling van de CB1-receptoren in de hersenen correleert met de farmacologische werking van de cannabinoïden. De hoge dichtheid in de basale ganglia houdt verband met de effecten op de eerder genoemde locomotorische activiteit. De aanwezigheid van de receptor in de hippocampus en cortex houdt verband met de effecten op het leren en het geheugen, en de psychotrope en anti-epileptische eigenschappen. De lage toxiciteit en letaliteit is het gevolg van de lage expressie van receptoren in de hersenstam. Het endocannabinoïde systeem werkt samen met meerdere neurotransmitters zoals acetylcholine, dopamine, GABA, histamine, serotonine, glutamaat, noradrenaline, prostaglandines en opioïde peptiden. De interactie met deze neurotransmitters is verantwoordelijk voor de meeste farmacologische effecten van cannabinoïden. Zowel synthetische cannabinoïden als fytocannabinoïden werken door de interactie tussen de cannabinoïde receptoren.
De locatie en distributie van CB1- en CB2-receptoren in het immuunsysteem, de beenmergcellen en witte bloedcellen, komen perfect overeen met de immunomodulerende effecten van Cannabis. Afhankelijk van de specifieke cannabinoïde, dosis en pathofysiologie, heeft het endocannabinoïde systeem immunosuppressieve of immunostimulerende effecten, vaak omschreven als "immunomodulerend", de naam die alle effecten omvat.
De aanwezigheid van CB1- en CB2-receptoren in de organen die betrokken zijn bij de opname van voedingsstoffen en de energiebalans, zoals de lever, het maagdarmkanaal, de alvleesklier, de milt, de skeletspieren en de adipocyten, verklaart de therapeutische werking van cannabinoïden in de regulering van de energie- en voedingsbalans. Een van de bekende werkingen van delta-9-THC en andere verbindingen die op dezelfde manier werken op receptorniveau, is een toename van het hongergevoel en een hogere voedselinname, bij anorexia veroorzaakt door hiv of terminale kanker. In dergelijke gevallen kan delta-9-THC zowel de CB1- en CB2-perifere receptoren activeren, waardoor het bloedsuiker snel wordt opgenomen en als vet wordt opgeslagen in de adipocyten. Hierdoor neemt de eetlust toe en wordt er meer voedsel ingenomen. De bekende zoete trek als gevolg van cannabisgebruik kan op dezelfde manier worden verklaard. De tegenovergestelde benadering kan worden overwogen om de inname van voedsel te verminderen, dat wil zeggen door de perifere CB1- en CB2-receptoren te blokkeren. Het onlangs verboden medicijn rimonabant (Acomplia) veroorzaakte gewichtsverlies en een afname in de voedselinname, maar deze cannabinoïde is van de markt gehaald omdat het depressie en suïcidale neigingen veroorzaakte (afbeelding 3).
Afbeelding 3.
Ten slotte verklaart de bovenstaande uitleg van de snelle opname van het bloedsuiker, samen met de aanwezigheid van CB1-receptoren in vasculaire cellen, een van de secundaire effecten die bekend is van delta-9-THC; het flauwvallen. Dit is de reden waarom het omhoog leggen van de benen en het toedienen van koud water in de nek en polsen van de persoon de bloeddruk helpen herstellen bij flauwvallen. Tegelijkertijd helpt het drinken van iets zoets om de bloedsuikerspiegel te herstellen, waardoor normaal gesproken de persoon zal herstellen.
