Door Manuel Guzmán
Manuel Guzmán is hoogleraar biochemie en moleculaire biologie aan de Complutense Universiteit van Madrid, lid van de Spaanse Koninklijke Academie voor Farmacie en lid van de Raad van Bestuur van de Internationale Associatie voor Cannabis als Medicijn (IACM). Zijn onderzoek richt zich op de studie van het werkingsmechanisme en de therapeutische eigenschappen van cannabinoïden, met name in het zenuwstelsel. Zijn werk heeft geleid tot meer dan honderd publicaties in internationale vakbladen, naast verschillende internationale octrooien voor de mogelijke therapeutische toepassingen van cannabinoïden in kankerbestrijdende of neuroprotectieve geneesmiddelen. Hij werkt regelmatig samen met instellingen die wetenschappelijke studies beoordelen en onderzoek financieren.
In de afgelopen decennia is er een grote hoeveelheid onderzoeken gepubliceerd waaruit blijkt dat cannabinoïden (en vooral het belangrijkste actieve bestanddeel van cannabis: Δ9-tetrahydrocannabinol of THC) een antitumorale werking heeft in kankermodellen bij muizen en ratten. Het is inmiddels vastgesteld dat de toediening van cannabinoïden aan deze dieren de groei van verschillende soorten tumorcellen kan verminderen, waaronder die in de hersenen, huid, longen, borst, pancreas, lever en prostaat.
Deze onderzoeken hebben ons ook meer inzicht gegeven in de mechanismen waarmee cannabinoïden hun antitumorale effecten uitoefenen via de CB1- en CB2-receptoren op het oppervlak van tumorcellen. Zo zijn cannabinoïden bijvoorbeeld in staat om (a) de proliferatie van tumorcellen te remmen, (b) de dood van tumorcellen te veroorzaken en (c) de migratie en invasie van tumorcellen te voorkomen. Deze zogenaamde 'klassieke' antitumorale effecten van cannabinoïden zijn reeds beschreven in verschillende artikelen van collega's (Guillermo Velasco, Cristina Sánchez, Mariano García de Palau, Saoirse O'Sullivan, Mike Tagen — mijn excuses als ik iemand ben vergeten — en mijzelf) die op de website van Fundación CANNA zijn gepubliceerd. Aangezien deze effecten niet alleen bij proefdieren worden waargenomen, maar ook bij tumorcellen die afzonderlijk in petrischalen worden gekweekt, nemen we aan dat cannabinoïden deze effecten direct op de tumorcellen uitoefenen. Of, om celbiologisch jargon te gebruiken: ze zijn 'autonoom' van de tumorcellen.
Het is echter duidelijk dat tumorcellen niet de enige cellen in een tumor zijn en dat zij zowel fysische als chemische verbindingen aangaan met omliggende cellen, zoals die van de extracellulaire matrix (fibroblasten), die van het immuunsysteem (leukocyten zoals T-lymfocyten en macrofagen) en die van de bloedvaten (de myocyten van de spierwand van de bloedvaten en de endotheelcellen van de binnenwand van de bloedvaten). Er zijn steeds meer mechanismen bekend waarmee deze niet-tumorcellen indirect invloed kunnen uitoefenen op de groei van kwaadaardige cellen. Op basis hiervan zijn er therapieën ontwikkeld (vooral immunotherapie) die de tumorgroei proberen te voorkomen door op de niet-tumorcellen in te werken. In dit geval spreken we, om opnieuw jargon te gebruiken, over 'niet autonome' processen. Er is heel weinig bekend over de 'niet-autonome' antitumorale effecten van cannabinoïden, dat wil zeggen hoe ze de communicatie tussen tumorcellen en niet-tumorcellen beïnvloeden.
Laten we eens kijken naar de hersenen, het orgaan waarin de antitumorale werking van cannabinoïden het meest is bestudeerd. Onze groep heeft lang geleden aangetoond dat cannabinoïden de groei van hersentumoren bij muizen kunnen helpen blokkeren door de angiogenese te remmen. Angiogenese is het proces waarmee de tumor zijn eigen netwerk van bloedvaten genereert, zodat de tumor gemakkelijker de voedingsstoffen en zuurstof verkrijgt die nodig zijn voor de groei, en de afvalproducten kan uitscheiden die worden geproduceerd door de verhoogde stofwisseling van de tumor. Deze onderzoeken hebben aangetoond dat cannabinoïden de productie remmen van een van de belangrijkste eiwitten die een rol spelen bij de tumorale angiogenese (de zogenaamde 'vasculaire endotheliale groeifactor' of VEGF), wat leidt tot een vermindering van het aantal en de grootte van de tumorvaten. Tot nu toe was het echter onbekend of cannabinoïden de interactie van tumorcellen met de belangrijkste niet-tumorcellen in de hersenen, de neuronen, beïnvloeden. Dit was de focus van een recent onderzoek* dat is uitgevoerd door onze groep, met een gulle sponsoring van Fundación CANNA. Hieronder geef ik een korte samenvatting van dit onderzoek.
Om onze onderzoeksvraag te beantwoorden, hebben we een melanoom gebruikt voor ons experimentele model. Deze tumor tast voornamelijk de gepigmenteerde cellen van de huid (melanocyten) aan en is een van de meest kwaadaardige kankersoorten, met name vanwege de grote capaciteit om uit te zaaien naar verschillende organen, waaronder de hersenen. Ruim 90% van de patiënten met een melanoom met hersenmetastase heeft na de diagnose een levensverwachting van hooguit drie jaar. Het is daarom van groot belang om de moleculaire mechanismen te begrijpen die de melanoom met hersenmetastasen kunnen beheersen om zo nieuwe therapieën te ontwikkelen in de strijd tegen deze verwoestende ziekte. Vanuit biochemisch oogpunt lag onze focus op glutamaat, de belangrijkste prikkelende neurotransmitter die door onze hersenen wordt geproduceerd, omdat er reeds bewijs was dat dit molecuul een interactie kan aangaan met sommige tumorcellen en hun proliferatie bevordert.
De eerste stap was het uitvoeren van een computergestuurd onderzoek (in silico-onderzoek), met behulp van openbare databases met moleculaire informatie over vele duizenden tumorbiopsies van kankerpatiënten. Bij het analyseren van de gegevens van de melanoombiopsies, zagen we dat deze een abnormaal hoog gehalte aan glutamaatreceptoren bevatten, waardoor melanoomcellen logischerwijs het glutamaat zouden kunnen herkennen en daarop zouden kunnen reageren.
Vervolgens hebben we onderzoeken uitgevoerd met geïsoleerde melanoomcellen die werden gekweekt in petrischalen (in vitro-onderzoek). Toen we specifieke blokkerende moleculen gebruikten om de werking van glutamaatreceptoren (en met name een specifiek subtype, de zogenaamde 'NMDA-receptoren') te stoppen, zagen we dat deze inderdaad de proliferatie van melanoomcellen belemmerden.
De derde stap was het uitvoeren van onderzoeken bij muizen die drager zijn van een melanoom met hersenmetastase (in vivo-onderzoek). We weten dat de cannabinoïde CB1-receptor, die zich bevindt in de neuronen die glutamaat synthetiseren (de zogenaamde 'glutamaterge neuronen'), de afgifte van glutamaat aan de extracellulaire omgeving voorkomt. Vervolgens hebben we waargenomen dat deze CB1-receptor, die aanwezig is in de glutamaterge neuronen, de toegang van glutamaat tot naburige melanoommetastasen blokkeerde, waardoor de proliferatie kon worden voorkomen. Om de specificiteit van dit effect te controleren, hebben we aangetoond dat de CB1-receptor, gelokaliseerd in andere, niet-glutamaterge neuronen, geen invloed had op de proliferatie van melanoom-hersenmetastasen.
Kort samengevat versterkt dit onderzoek het idee dat de antitumorale effecten van cannabinoïden in de hersenen niet alleen te danken zijn aan de directe ('autonome') effecten op tumorcellen, maar ook aan de indirecte ('niet-autonome') effecten die op anderen cellen worden uitgeoefend (in dit geval de glutamaterge neuronen).
In bredere zin onthult het onderzoek een nieuw moleculair mechanisme dat een rol speelt bij de groei van melanoom-hersenmetastasen. Dit kan mogelijk bijdragen aan de ontwikkeling van antineoplastische therapieën gebaseerd op de remming van de werking van glutamaat.
*Het originele artikel:
Costas-Insua, C., Seijo-Vila, M., Blázquez, C., Blasco-Benito, S., Rodríguez-Baena, F.J, Marsicano, G., Pérez-Gómez, E., Sánchez, C., Sánchez-Laorden, B. & Guzmán, M. (2023) Neuronal cannabinoid CB1 receptors suppress the growth of melanoma brain metastases by inhibiting glutamatergic signalling. Cancers 15, 2439.
