Pijn en cannabis: bewijs of ervaring?

Pijn is onlangs erkend als chronische ziekte in de Internationale Classificatie van Ziekten van de Wereldgezondheidsorganisatie (https://icd.who.int/) en kan worden gedefinieerd als primair of secundair, dat wil zeggen dat de pijn het gevolg kan zijn van een aangetoonde fysiologische verandering (secundair) of een onbepaalde (primaire) oorsprong kan hebben. Of het nu om primaire of secundaire pijn gaat, het wordt steeds duidelijker dat pijn, en vooral chronische pijn, een ziekte is die als zodanig individueel moet worden benaderd, terwijl de pathologie die de pijn veroorzaakt natuurlijk ook moet worden behandeld.

De behandeling van chronische pijn is echter niet eenvoudig. En dat kan ook niet anders. Het is een ziekte waarbij niet alleen fysiologische factoren, maar ook psychologische factoren samenkomen. Ook spelen economische, sociale en culturele factoren een rol. Dit betekent dat als we niet alles gezamenlijk behandelen, het heel goed mogelijk (of eigenlijk zeker) is dat het eindresultaat niet aan de verwachtingen zal voldoen. Maar het is niet gemakkelijk. We zijn hier niet op voorbereid, we hebben niet de gewoonte noch de strategie of de benodigde instrumenten om al deze perspectieven mee te nemen in onze benadering.

Om de complexiteit van de aanpak en behandeling van pijn te begrijpen, is het noodzakelijk om een kort overzicht te geven van het nociceptieve systeem en de pathofysiologische veranderingen die optreden als gevolg van een nociceptieve prikkel die langere tijd aanhoudt. Het onderscheiden van pijn en nociceptie is erg belangrijk om te begrijpen wat we vanuit een farmacologisch standpunt kunnen doen om de pijn te moduleren.

Het nociceptieve systeem en pijn

De aanwezigheid van een nociceptieve stimulus of prikkel vertelt ons dat iets niet goed werkt. Dat kan extern zijn (bijv. een snijwond, een brandwond) of intern (zoals een breuk, een infectie). In beide gevallen beschikt het lichaam over een zeer gespecialiseerd systeem dat die informatie detecteert, verzendt en moduleert (tot op zekere hoogte), en aangeeft dat er een mogelijk schadelijke stimulus is; dit is het nociceptieve systeem. Het wordt gevormd door neuronen die de boodschap naar het ruggenmerg sturen en van daaruit doorgeven aan de hersenen. In de hersenen worden de locatie en intensiteit van de stimulus geïdentificeerd, het verwerft emotionele componenten en bij het bereiken van de prefrontale cortex wordt de informatie verwerkt en omgezet in pijn (Goicoechea en Martín, 2006).

Ons lichaam beschikt over endogene pijnbeheersingssystemen: neuronen die in staat zijn de transmissie van het nociceptieve signaal te moduleren zodat de intensiteit waarmee de boodschap de hersenen bereikt, vermindert. Deze systemen bevinden zich in het ruggenmerg. Sommige systemen maken deel uit van lokale ruggenmergcircuits, maar in andere gevallen zijn het banen die in de hersenen worden gegenereerd, neuronen die 'afdalen' naar het ruggenmerg om de nociceptieve communicatie af te remmen (D'Mello en Dickenson, 2008). Deze afdalende banen kunnen niet vrijwillig worden geactiveerd, maar kunnen wel worden gestimuleerd door matige fysieke inspanning, positieve verwachtingen, psychologische training, enz.

Het nociceptieve systeem meldt elke situatie die schadelijk of gevaarlijk kan zijn voor de integriteit van het individu en lokt daarom een onprettige reactie uit, zodat iemand kan ontsnappen, de situatie ontvlucht en zichzelf beschermt; of juist een bepaald gedrag vermijdt. Ook wordt er een herinnering gecreëerd zodat de persoon de situatie of actie niet herhaalt; pijn en geheugen gaan altijd hand in hand, in goede en slechte tijden (Fairhurst et al., 2012; Ji et al., 2003).

Pijn is een alarmsignaal. En juist daarom zijn pijnverlichtingssystemen nooit (of bijna nooit) 100% effectief, omdat het behoud van pijn essentieel is voor ons overleven (het herinnert ons eraan dat we iets moeten vermijden of bestrijden). Bovendien, als het alarmsignaal niet verdwijnt, wordt alles ingezet om de activering van het nociceptieve systeem te versterken, de informatie te overdrijven en de transmissie ervan te versterken, zodat ook de alarmbellen nog harder gaan rinkelen (Basbaum et al. 2009).

Zo ontstaan er een reeks veranderingen die pijn omzetten in een ziekte op zich, in een proces dat zich verder ontwikkelt, onafhankelijk van de oorspronkelijke oorzaak van de pijn, en waarvan het einddoel is om meer informatie te verzamelen, zodat het uiteindelijk de hersenen bereikt, waar het in de prefrontale cortex wordt geïnterpreteerd.

Bij chronische pijn wordt het nociceptieve systeem volledig gewijzigd: de banen (neuronen) die verantwoordelijk zijn voor het doorgeven van nociceptieve stimuli worden veel intensiever en de endogene systemen die verantwoordelijk zijn voor het beheren van deze informatie worden juist minder efficiënt (Ji et al., 2018). En de emoties die in het limbisch systeem worden opgewekt, worden overmatig uitgedrukt en het hele systeem wordt versterkt (McCarberg en Peppin, 2019). Chronische pijnpatiënten ervaren hun pijn of hun omgeving niet meer op dezelfde manier, wat natuurlijk hun leven aanzienlijk verandert.

Daarom moet de farmacologische aanpak van pijn rekening houden met de complexiteit van chronische pijn en zich aanpassen aan de specifieke kenmerken (soort pijn, duur, locatie, enz.). Hiervoor kan gebruik worden gemaakt van ontstekingsremmende pijnstillers, paracetamol, opioïden, antidepressiva (hier niet toegepast om depressie te behandelen, maar om de neerwaarts modulerende systemen te versterken), neuromodulatoren, enz. (Schug & Goddard, 2014).

De gekozen farmacologische therapie moet persoonlijk zijn afgestemd en aangepast worden aan het soort pijn en de kenmerken van de medicijnen, maar natuurlijk ook aan de patiënt zelf. De gunstige effecten van een pijnbehandeling kunnen veroorzaakt worden door de werking ervan op de nociceptieve banen (perifere effecten), of op de perceptie die de patiënt heeft van deze prikkels en hoe hij omgaat met de pijnbelevenis (centrale effecten).

Het endocannabinoïde systeem en pijn

Het endocannabinoïde systeem is een systeem dat de neurotransmitters remt, dat wil zeggen dat het bestaat uit stoffen die een wisselwerking hebben met receptoren die de activiteit van neuronen kunnen verminderen. Dit zijn stoffen (o.a. anandamide en diacylglycerol) die 'op verzoek' worden gegenereerd en die de neuronale activiteit verminderen (Gómez-Ruiz et al., 2007).

Het endocannabinoïde systeem is aanwezig in het hele nociceptieve systeem: er zijn CB1 cannabinoïde receptoren aanwezig in de nociceptoren, spinale en hersenneuronen. Sinds de ontdekking van deze receptoren, halverwege de vorige eeuw, streeft men ernaar om het systeem farmacologisch te stimuleren om zo de overdracht (via nociceptoren) en de interpretatie (in hersenen) van pijn te verminderen (Martín Fontelles en Goicoechea García, 2008).

Naast de aanwezigheid in nociceptieve neuronen, zijn er ook cannabinoïde receptoren (CB2) in de cellen van het immuunsysteem (Bie et al., 2018). Die cellen worden geactiveerd wanneer ze letsel of gevaar waarnemen en lokken een ontstekingsreactie uit die meestal een grotere nociceptieve reactie uitlokt (omdat ze de receptoren in de nociceptoren stimuleren, altijd met het 'doel' om letsel en pijn te associëren, om zo een herinnering te generen waardoor letsel wordt vermeden). En er is ook een neuro-immuunsysteem, de gliacellen (microglia en astrocyten) waarin ook cannabinoïde CB2-receptoren aanwezig zijn, en die in het centrale zenuwstelsel verantwoordelijk zijn voor neuro-inflammatie die bijdraagt aan de chronificatie van pijn (Wang, 2019) .

Van het begin toonde het gebruik van cannabinoïde agonisten bij proefdieren aan dat de activering van het endocannabinoïde systeem pijnstillende (of om exact te zijn, antinociceptieve) effecten veroorzaakte (Lynch, 2005). Dieren die met deze medicijnen werden behandeld, vertoonden een hoge pijngrens, dus het duurde langer voordat ze op pijn reageerden. Dit is bewezen in verschillende pijnmodellen in dieren (acuut en chronisch, nociceptief en neuropathisch) (Pascual et al., 2005; Burgos et al., 2010). Ook werd er vanaf het begin vastgesteld dat stimulatie van het endocannabinoïde systeem gepaard ging met psychoactieve effecten, effecten op de hersenen, die werden geïdentificeerd als de effecten die worden veroorzaakt bij recreatief cannabisgebruik (Fride et al., 2006 ).

Juist deze effecten in de hersenen vormden een probleem bij het ontwikkelen van cannabinoïde medicijnen tegen pijn. De behandeling van chronische pijn veronderstelt continu medicijngebruik om een zo 'normaal' mogelijk leven te leiden, dus de psychoactieve effecten kunnen een zeer relevant probleem zijn bij het gebruik van deze medicijnen door chronische pijnpatiënten.

Er bestaat echter een interessante mogelijkheid om het endocannabinoïde systeem farmacologisch te moduleren zonder psychoactieve effecten te veroorzaken, namelijk door in te werken op de CB2-receptoren in het immuunsysteem en de gliacellen van het ruggenmerg. Deze pro-inflammatoire cellen die bijdragen aan chronische pijn kunnen effectief worden geremd met CB2-receptoragonisten (Beltramo, 2009).

Hoewel er tot nu toe geen synthetische cannabinoïde agonist bestaat die een zeer effectieve pijnstillende werking heeft, althans op klinisch niveau, is er veel belangstelling voor de ontwikkeling van selectieve cannabinoïde agonisten die een goed pijnstillend effect kunnen bieden met weinig bijwerkingen, omdat ze selectief binden met CB2-receptoren of CB1-receptoren, maar zonder toegang te krijgen tot het Centraal Zenuwstelsel (Cumella et al., 2012; Mulpuri et al., 2018).

Cannabis en pijn

Een van de eerste medicinale toepassingen van hennep was in de behandeling tegen pijn. En het wordt daarvoor nog steeds gebruikt. Een van de eerste gebruiksindicaties voor medicinale cannabis is pijnbestrijding, hoewel, althans op sommige gebieden, de meningen nog uiteenlopen over de werkzaamheid ervan als pijnstiller.

Het gebruik van de plant in de behandeling tegen pijn is de laatste jaren enorm uitgebreid. Er is veel variatie in de manier waarop het wordt geconsumeerd (o.a. roken, inhaleren, innemen, uitwendig plaatselijk gebruik in de vorm van een crème), de gebruikte soort, de concentratie van de belangrijkste actieve bestanddelen, enz. (Grant et al., 2012). Al deze variabelen maken het buitengewoon moeilijk om zekerheid te krijgen over de werkzaamheid van cannabis als pijnbestrijding, dat wil zeggen, om te onderscheiden of het inwerkt op de perceptie van pijn zelf, of op de manier waarop een externe sensatie wordt waargenomen en geïnterpreteerd.

De methode waarmee kan worden nagegaan of een medicijn, een behandeling of een techniek effectief is bij de behandeling van een pathologie, is een klinisch onderzoek. Statistisch onderbouwd klinisch bewijs is niet hetzelfde als klinische ervaring, gebaseerd op dagelijks gebruik en behandeling. De klinische ervaring zou als basis moeten dienen om de onderzoekshypotheses te ontwikkelen voor een klinisch onderzoek. Deze stap is altijd vereist om te kunnen bevestigen dat een observatie van toepassing kan zijn op een veel grotere groep patiënten, en om behandelingen te ontwikkelen met een brede therapeutische werkzaamheid en weinig (of aanvaardbare) bijwerkingen.

Hoewel de situatie snel verandert, zijn er niet veel (of niet voldoende) goed opgezette klinische onderzoeken die het mogelijk maken om het daadwerkelijke effect van cannabis bij de behandeling van verschillende soorten pijn te analyseren. Zoals eerder gezegd, is het door de verschillen in onder meer de formuleringen, het type patiënt, de duur van de behandeling en de relevante variabelen (het is bijvoorbeeld niet hetzelfde om alleen de subjectieve intensiteit van pijn te beoordelen zonder te kijken naar de levenskwaliteit), erg moeilijk om universele conclusies te trekken (Whiting et al, 2015; Schrot et al., 2016)

Het doel is hier niet om een overzicht te presenteren van alle studies die tot nu toe zijn gepubliceerd; de meest nuttige of relevante studies zijn opgenomen in de bibliografie. Er kan echter wel een reeks conclusies worden gesuggereerd.

Er is onvoldoende bewijs voor het gebruik in acute pijnsituaties, hoewel studies van lage kwaliteit hebben aangetoond dat de pijnstillende effecten superieur zijn aan een placebo (Gazendam et al., 2020). Bij chronische pijn, waarover meer gepubliceerde onderzoeken bestaan, geven de conclusies aan dat cannabis kan worden gebruikt in die situaties waarin geen bevredigende resultaten zijn bereikt met andere behandelingen waarvoor meer bewijs is (First et al., 2020, Fisher et al., 2019). Het is effectiever dan een placebo, maar de bijwerkingen, hoewel meestal niet ernstig, zijn niet te verwaarlozen qua frequentie of kenmerken: de meest voorkomende bijwerkingen die worden genoemd zijn onder meer: een kalmerend effect, verwarring en desoriëntatie. Een van de pijnen die het grootste lijden veroorzaakt bij patiënten is neuropathische pijn of zenuwpijn. Vanwege de complexe pathofysiologie is deze pijn zeer moeilijk te behandelen. Bij dit soort pijn geeft cannabis een matig pijnstillend effect, met bijwerkingen die in de meeste gevallen goed worden verdragen, afhankelijk van de ernst van de pathologie (Mücke et al, 2018). Net als bij andere vormen van pijn is de werkzaamheid bij kankerpijn matig en omstreden (Meng et al., 2020), hoewel het gebruik een gunstig effect kan hebben omdat het enkele van de bijwerkingen van kankerbehandelingen met chemotherapie, zoals misselijkheid en braken, kan verminderen (Chung et al., 2020).

In landen waar medicinale cannabis al wordt gebruikt voor pijnbehandeling wordt het gebruik aanbevolen bij zorgvuldig gekozen patiënten, altijd onder streng medisch toezicht en uitgande van een goede kennis van de oorsprong van het gebruikte product (Ko et al., 2016).

De conclusie is dat er een duidelijke 'opening' bestaat voor het gebruik van cannabis en cannabinoïden in de behandeling van chronische pijn, in situaties waarin de pijn niet kan worden bestreden met andere medicijnen of als de bijwerkingen hiervan onaanvaardbaar zijn voor de patiënt. De werkzaamheid is sterk afhankelijk van de patiënt, de pathologie en het gebruikte product en we kunnen hierover geen algemene conclusies trekken. Hoewel de bijwerkingen over het algemeen niet ernstig zijn, komen deze wel vaak voor en beïnvloeden de cognitieve sfeer. Dit vereist beter opgezette onderzoeken die het gebruik niet alleen vergelijken met placebo maar ook met andere behandelingen om zo de toepassing nauwkeuriger te kunnen bepalen (Moore et al., 2020).

SOORT PIJN	Resultaten	CONCLUSIES
Scherpe pijn	Er is onvoldoende bewijs dat de pijnstillende effecten superieur zijn aan placebo. Bijwerkingen kunnen aanzienlijk zijn.	Gebruik wordt niet aanbevolen bij dit soort pijn.
Neuropathische pijn (of zenuwpijn)	Matig pijnstillend effect met in de meeste gevallen aanvaardbare bijwerkingen.	Kan worden gebruikt als andere behandelingen niet werken (derde/vierde lijn).
Oncologische pijn (pijn bij kanker)	Matig pijnstillend effect, naast relevant anti-emetisch (vermindert misselijkheid en braken) effect bij dit soort pijn	Voor patiënten die ongevoelig zijn voor andere behandelingen.
Chronische pijn (niet-oncologisch, niet-neuropathisch)	Weinig bewijs en vaak even effectief als een placebo.	Gebruik wordt niet aanbevolen.

 

Nociceptie, nociceptief systeem	Systeem dat verantwoordelijk is voor de overdracht van een mogelijk schadelijke stimulus, vanuit de periferie naar de hogere centra van het centrale zenuwstelsel.
Nociceptoren	Neuronen (zenuwcellen) die verantwoordelijk zijn voor het detecteren van schadelijke prikkels en deze doorgeven aan het ruggenmerg
Receptor	Eiwit (of combinatie van eiwitten), bevindt zich meestal op het celoppervlak, dat de nociceptor activeert als reactie op verschillende, mogelijk schadelijke prikkels of stimuli.
Ruggenmerg	Structuur waarin de integratie (en modulatie) van alle informatie wordt geproduceerd die afkomstig is uit de periferie.
Somatosensorische cortex (of: somatosensibele schors)	Het zenuwcentrum in de hersenen dat verantwoordelijk is voor het identificeren van de locatie en intensiteit van de nociceptieve stimulus die uit de periferie komt.
Limbisch systeem	Zenuwcentrum in de hersenen dat verantwoordelijk is voor het genereren van emoties geassocieerd met perifere stimuli (kan nociceptief zijn of niet).
Prefrontale cortex	Zenuwcentrum waar alle informatie van de verschillende hersenstructuren is geïntegreerd en waar pijn wordt gegenereerd.
Immuunsysteem	Afweermechanisme gevormd door verschillende cellen (o.a. lymfocyten, mestcellen of mastocyten, macrofagen) die met een ontstekingsreactie een aanval of letsel (zowel extern als intern) proberen te bestrijden.
Neuro-immuunsysteem	Gliacellen (o.a. astrocyten en microgliacellen) die wanneer gestimuleerd door de neuronen van het centrale zenuwstelsel, pro-inflammatoire stoffen kunnen afgeven die bijdragen aan de chronificatie van pijn.
Neurotransmitter	Stof gegenereerd door een neuron die in staat is zich te binden aan receptoren in andere neuronen om hun activiteit te moduleren. Ze kunnen prikkelen (als ze de neuronactiviteit verhogen) of remmen (als ze de activiteit verminderen).
Agonist	Stof (natuurlijk of synthetisch) die zich kan binden aan een receptor en deze kan stimuleren, waardoor er een reactie in de cel ontstaat.
Nociceptieve pijn	Pijn veroorzaakt door het bestaan van een identificeerbare schadelijke perifere prikkel; kan o.a. spier-, bot- of viscerale pijn zijn.
Neuropathische pijn (of: zenuwpijn)	Pijn veroorzaakt door een beschadiging van het somatosensorische zenuwstelsel, die verantwoordelijk is voor het overbrengen en reguleren van prikkels (pijn, maar ook aanraking, temperatuur).

 

Bibliografie:

Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G y Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell. 2009; 139(2):267-84.

Beltramo M. Cannabinoid type 2 receptor as a target for chronic - pain. Mini Rev Med Chem. 2009 Jan;9(1):11-25. doi: 10.2174/138955709787001785. PMID: 19149657.

Bie B, Wu J, Foss JF y Naguib M. An overview of the cannabinoid type 2 receptor system and its therapeutic potential. Curr Opin Anaesthesiol. 2018; 31(4): 407-414.

Burgos E, Pascual D, Martín MI, Goicoechea C. Antinociceptive effect of the cannabinoid agonist, WIN 55,212-2, in the orofacial and temporomandibular formalin tests. Eur J Pain. 2010; 14(1):40-8.

Chung M, Kim HK, Abdi S. Update on cannabis and cannabinoids for cancer pain. Curr Opin Anaesthesiol. 2020; 33(6):825-831. doi: 10.1097/ACO.0000000000000934. PMID: 33110020.

Cumella J, Hernández-Folgado L, Girón R, Sánchez E, Morales P, Hurst DP, Gómez-Cañas M, Gómez-Ruiz M, Pinto DC, Goya P, Reggio PH, Martin MI, Fernández-Ruiz J, Silva AM, Jagerovic N. Chromenopyrazoles: non-psychoactive and selective CB₁ cannabinoid agonists with peripheral antinociceptive properties. ChemMedChem. 2012; 7(3):452-63.

D'Mello R y Dickenson AH. Spinal cord mechanisms of pain. Br J Anaesth. 2008;101(1):8-16.

Fairhurst M, Fairhurst K, Berna C y Tracey I. An fMRI study exploring the overlap and differences between neural representations of physical and recalled pain. PLoS One. 2012;7(10):e48711.

Fisher E, Eccleston C, Degenhardt L, Finn DP, Finnerup NB, Gilron I, Haroutounian S, Krane E, Rice ASC, Rowbotham M, Wallace M, Moore RA. Cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicine for pain management: a protocol for an overview of systematic reviews and a systematic review of randomised controlled trials. Pain Rep. 2019; 4(3):e741.

Fride E, Perchuk A, Hall FS, Uhl GR y Onaivi ES. Behavioral methods in cannabinoid research. Methods Mol Med. 2006; 123:269-90.

Gazendam A, Nucci N, Gouveia K, Abdel Khalik H, Rubinger L, Johal H. Cannabinoids in the Management of Acute Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. Cannabis Cannabinoid Res. 2020 Dec 15;5(4):290-297.

Goicoechea C y Martín MI. Mecanismos periféricos y centrales del dolor. Reumatol Clin. 2006;2 Supl 1:S5-9

Gómez-Ruiz M, Hernández M, de Miguel R y Ramos JA. An overview on the biochemistry of the cannabinoid system. Mol Neurobiol. 2007; 36(1):3-14.

Grant I, Atkinson JH, Gouaux B, Wilsey B. Medical marijuana: clearing away the smoke. Open Neurol J. 2012; 6:18-25.

Ji RR, Kohno T, Moore KA y Woolf CJ. Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar mechanisms? Trends Neurosci. 2003; 26(12):696-705.

Ko GD, Bober SL, Mindra S, Moreau JM. Medical cannabis - the Canadian perspective. J Pain Res. 2016; 9:735-744.

Lynch ME. Preclinical science regarding cannabinoids as analgesics: an overview. Pain Res Manag. 2005;10 Suppl A:7A-14A.

Martín Fontelles MI, Goicoechea García C. Role of cannabinoids in the management of neuropathic pain. CNS Drugs. 2008;22(8):645-53.

McCarberg B y Peppin J. Pain Pathways and Nervous System Plasticity: Learning and Memory in Pain. Pain Med. 2019; 20(12):2421-2437.

Meng H, Dai T, Hanlon JG, Downar J, Alibhai SMH, Clarke H. Cannabis and cannabinoids in cancer pain management. Curr Opin Support Palliat Care. 2020; 14(2):87-93. doi: 10.1097/SPC.0000000000000493. PMID: 32332209.

Moore RA, Fisher E, Finn DP, Finnerup NB, Gilron I, Haroutounian S, Krane E, Rice ASC, Rowbotham M, Wallace M, Eccleston C. Cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicines for pain management: an overview of systematic reviews. Pain. 2020 May 28. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001941. Epub ahead of print. PMID: 32804833.

Mücke M, Phillips T, Radbruch L, Petzke F, Häuser W. Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 3(3):CD012182.

Mulpuri Y, Marty VN, Munier JJ, Mackie K, Schmidt BL, Seltzman HH, Spigelman I. Synthetic peripherally-restricted cannabinoid suppresses chemotherapy-induced peripheral neuropathy pain symptoms by CB1 receptor activation. Neuropharmacology. 2018; 139:85-97.

Pascual D, Goicoechea C, Suardíaz M, Martín MI. A cannabinoid agonist, WIN 55,212-2, reduces neuropathic nociception induced by paclitaxel in rats. Pain. 2005; 118(1-2):23-34.

Schrot RJ, Hubbard JR. Cannabinoids: Medical implications. Ann Med. 2016;48(3):128-41. doi: 10.3109/07853890.2016.1145794. Epub 2016 Feb 25. PMID: 26912385.

Schug SA y Goddard C. Recent advances in the pharmacological management of acute and chronic pain. Ann Palliat Med. 2014;3(4):263-75.

Wang J. Glial endocannabinoid system in pain modulation. Int J Neurosci. 2019; 129(1):94-100.

Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, Di Nisio M, Duffy S, Hernandez AV, Keurentjes JC, Lang S, Misso K, Ryder S, Schmidlkofer S, Westwood M, Kleijnen J. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2015 Jun 23-30;313(24):2456-73. Erratum in: JAMA. 2016 Apr 12;315(14):1522. PMID: 26103030.