Door Carlos Goicoechea
Carlos Goicoechea Garcia is hoogleraar Farmacologie aan de URJC in Madrid en heeft een PhD in Farmacologie van de UCM (Complutense Universiteit van Madrid). Hij is de coördinator van de 'Onderzoeksgroep naar pijn' aan URJC-Santander (2014-2017), coördinator van de Onderzoeksgroep in Experimentele Farmacologie Pharmakom aan de URJC, en lid van de werkgroep voor Basiswetenschappen op het gebied van Pijn en Pijnbestrijding van de Spaanse Pijnvereniging (2018-2022). Carlos is directeur van de officiële masteropleiding "Studie en Behandeling van Pijn" (2007-2010). Vice-voorzitter van de Spaanse Pijnvereniging.
Hij is de auteur van 85 artikelen (waarvan 55 gepubliceerd in internationale tijdschriften geïndexeerd in JCR), onderzoeker in 31 projecten en 27 contracten (waarvan 15 projecten als hoofdonderzoeker). Hij heeft 122 keer deelgenomen aan nationale conferenties (78 keer als gastspreker) en 113 keer deelgenomen aan internationale conferenties (22 keer als gastspreker), 75 conferenties gepresenteerd, 18 proefschriften begeleid (waarvan er 3 bekroond zijn met een prijs voor uitmuntend doctoraat), 34 hoofdstukken geschreven in diverse boeken en 13 onderzoeksprijzen behaald (waarvan 2 internationaal).
Door Nuria Acero
Nuria Acero de Mesa is afgestudeerd in Biologische Wetenschappen aan de Complutense Universiteit van Madrid, behaalde haar PhD in Farmacie aan de CEU San Pablo Universiteit en is professor Farmacognosie aan de CEU San Pablo Universiteit.
Ze heeft als docent veel ervaring op het gebied van geïntegreerde plantenfysiologie en is coördinator van de fytotherapiemodule van de masteropleiding Farmaceutische Zorg aan de CEU San Pablo Universiteit en professor/begeleider bij de online masteropleiding Fytotherapie aan de UCH CEU.
Nuria is lid van de Interne Subcommissie voor Kwaliteit van het doctoraat in Gezondheidswetenschappen en Technologie aan het Internationale Doctoraatsprogramma van de CEU (Central European University). Ze is hier ook verantwoordelijk voor de kwaliteit van het programma. Daarnaast is ze verbonden aan het vicerectoraat van de Faculteit en Onderzoek.
Als hoofdonderzoeker van de CEU-PRONAT Onderzoeksgroep richtte ze haar multidisciplinaire onderzoeken op het bestuderen van planten als een bron van actieve bestanddelen met farmacologisch belang.
Ze heeft vier zesjarige onderzoeksbeurzen ontvangen, is mede-uitvinder van twee nationale patenten en lid van de Spaanse Organisatie voor Fytotherapie en de Europese Organisatie voor Fytochemie.
De Commissie voor Gezondheid en Consumptie van het Spaanse congres heeft de regulering van medicinale cannabis in Spanje onlangs goedgekeurd. Dit is een baanbrekend initiatief, zowel vanwege de manier waarop het wordt uitgevoerd als door het feit dat er wordt gekeken om het gebruik van de hele plant te reguleren en niet een actief bestanddeel. Een van de meest gestelde vragen over cannabis en het medicinaal cannabisgebruik is of het beter is om medicijnen te gebruiken met de actieve bestanddelen van de plant of de synthetische derivaten daarvan, of de plant zelf.
Cannabis is een eenjarige tweehuizige of tweeslachtige kruidachtige plant. Tweehuizig of tweeslachtig wil zeggen dat de vrouwelijke en mannelijke bloemen op verschillende planten voorkomen. Het zijn de vrouwelijke bloemen van de plant die voor therapeutische (en recreatieve) doeleinden worden gebruikt. Deze bloemen groeien in de zogenaamde 'oksel' van de plant. De vrouwelijke bloemen worden beschermd door schutbladeren met een groot aantal fijne haartjes. In deze haren bevinden zich de actieve bestanddelen: de chemische verbindingen die verantwoordelijk zijn voor de farmacologische activiteit van cannabis (Flores-Sanchez en Verpoorte, 2008). We treffen daar drie soorten moleculen aan die een belangrijke rol spelen: cannabinoïden, terpenen en flavonoïden. Cannabinoïden, en vooral tetrahydrocannabinol (THC), worden sinds 1964 uitgebreid bestudeerd. Naast THC bestaan er ook andere cannabinoïden, waaronder: cannabidiol (CBD), cannabigerol (CBG), cannabidivarin (CBDV) of tetrahydrocannabidivarin (THCV) (Russo, 2011). Deze verbindingen verschijnen in de vorm van zuren in de plant. Na verhitting of verbranding worden ze omgezet in de bovengenoemde verbindingen, die een actieve reactie in ons lichaam kunnen veroorzaken. De hoeveelheid en de concentratie van de cannabinoïden variëren per soort. Maar aangezien het psychotrope effect in de THC wordt aangetroffen, zijn de concentraties THC in planten die gebruikt worden voor recreatieve doeleinden in de afgelopen 30 jaar aanzienlijk toegenomen. Gebeurt er iets vergelijkbaars met cannabis voor medicinaal gebruik? Deze vraag zullen we later beantwoorden.
Veel ziekten worden door meerdere factoren veroorzaakt. Dit betekent dat we verschillende receptoren moeten activeren om een therapeutisch effect te bereiken. Planten en de extracten hiervan, die complexe combinaties van actieve bestanddelen bevatten, zijn hiervoor doeltreffender dan een enkele synthetische verbinding, omdat de bestanddelen ook een synergetische werking kunnen hebben. (Whittle et al., 2001).
De aanwezigheid van meerdere verbindingen in dezelfde plant heeft een rol gespeeld in de ontwikkeling van een concept dat bekend staat als het 'entourage-effect': een mogelijk synergetisch effect van verschillende bestanddelen (in dit geval cannabinoïden) van de plant, die elkaars werking versterken en zo betere therapeutische resultaten bereiken dan de afzonderlijke bestanddelen. Dit kan van toepassing zijn op zowel de cannabinoïde-cannabinoïde-interactie als cannabinoïde-terpenoïde- of cannabinoïde-fenol-interactie.
Het combineren van THC en CBD
De farmacologische werking van THC en CBD is uitgebreid bestudeerd. Kort samengevat, kunnen we stellen dat THC een bewezen psychoactieve, ontstekingsremmende, kankerbestrijdende, pijnbestrijdende, spierontspannende, neuro-antioxiderende, krampbestrijdende en bronchusverwijdende werking heeft. CBD daarentegen heeft anxiolytische, anti-emetische, antipsychotische, antiartritische, pijnbestrijdende, ontstekingsremmende, anticonvulsieve en immunomodulerende eigenschappen (Andre et al., 2016). Tot nu toe waren er in Spanje slechts twee goedgekeurde medicijnen met cannabinoïden, waarvan één een mix is van THC en CBD, aanbevolen voor de behandeling van spasticiteit en pijn bij patiënten met multiple sclerose, en voor de behandeling van pijn die niet reageert op opiaten. Het andere medicijn bevat uitsluitend CBD en wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van toevallen en epilepsie bij kinderen. De werking van dit medicijn bij de behandeling van chronische pijn wordt nu ook bestudeerd. Een van de grootste voordelen van deze medicijnen is dat we precies de concentraties (en de dosis) van de toegediende werkzame stof kunnen controleren, Dit is veel moeilijker wanneer je met de volledige medicinale plant werkt.
Ondanks de interessante therapeutische effecten van THC, gaan deze onvermijdelijk gepaard met ongewenste bijwerkingen zoals geheugenproblemen, concentratieproblemen, cognitieve veranderingen, motorische coördinatieproblemen, psychose (waaronder schizofrenie), tachycardie, hypertensie of een droge mond. Het is echter bewezen dat de gecombineerde toediening van THC en CBD het optreden van gezamenlijke effecten (synergetisch en antagonistisch) bevordert. Deze zouden veroorzaakt worden door het zogenaamde entourage-effect, waardoor de CBD de nadelige bijwerkingen, zoals psychotische symptomen en cognitieve klachten, zou kunnen verminderen (Iseger en Bossong, 2015). Sommige studies, zoals die van Johnson et anderen (Johnson et al., 2010) hebben hierover relevante gegevens bijgedragen. Deze auteurs voerden een klinisch onderzoek om de werkzaamheid te vergelijken van een extract met alleen THC (2,7 mg/100 µL) en een extract met THC en CBD (2,7:2,5 mg/100 µL), versus een placebo, bij de pijnbestrijding van 177 patiënten vergevorderde kanker. Dit onderzoek toonde aan dat de combinatie van de twee cannabinoïden doeltreffender en beter te verdragen was dan alleen THC of een placebo. Deze en andere resultaten wijzen op een synergetisch effect van beide verbindingen, waardoor een groter therapeutisch effect bereikt kan worden met een lagere dosis dan bij de afzonderlijke toediening van de actieve bestanddelen, waardoor ook minder bijwerkingen optreden. Met het oog op deze gegevens zouden we kunnen opmaken dat het gebruik van de plant als therapeutisch middel, dat beide (en nog vele andere) verbindingen bevat, zich zou vertalen naar een vermindering van de bijwerkingen waardoor de patiënt de behandeling beter zal verdragen (Wagner en Ulrich-Merzenich, 2009). Zoals eerder opgemerkt, zou CBD helpen bij het verminderen van de bijwerkingen van THC, zoals angst, sedatie, cognitieve stoornissen, geheugenstoornissen of hongergevoel.
De optimale verhouding CBD en THC in een plant of in medicatie verschilt per pathologie en zelfs per patiënt. Desondanks zijn de vereiste concentraties THC in medicinale cannabis (<10%) doorgaans lager dan in cannabis voor recreatief gebruik (<15%) (Romero-Sandoval et al., 2017; Wilsey et al., 2013). De combinatie van beide actieve bestanddelen vermindert niet alleen de bijwerkingen, maar kan ook tot een betere verdraagzaamheid leiden. Er zijn verschillende onderzoeken die aantonen dat zowel CBD als mogelijk ook andere cannabinoïden die in de plant aanwezig zijn, een synergetische werking kunnen hebben met THC en de gunstige werking versterken, de therapeutische capaciteit verbeteren (doordat het meerdere effecten bereikt), nadelige bijwerkingen verminderen, en enkele farmacokinetische aspecten verbeteren, zoals de oplosbaarheid of biologische beschikbaarheid van de componenten en/of de stofwisseling (Klein et al., 2011; Russo en Guy, 2006).
Welke rol spelen terpenen?
Zoals eerder beschreven, zijn de effecten van geïsoleerde cannabinoïden en hun synergetische effecten al uitgebreid bestudeerd en vinden we veel literatuur hierover. Naast de concentratie THC of CBD hadden bepaalde patiënten echter een voorkeur voor cannabissoorten met specifieke concentraties van bepaalde terpenen. Terpenen zijn moleculen die zich ook ophopen in de klierharen van de schutbladen van de vrouwelijke bloemen en die deze plant haar geur en smaak geven. De terpenen zijn een fundamenteel bestanddeel in de etherische cannabisolie en er zijn inmiddels al meer dan 100 van deze verbindingen in de plant geïdentificeerd (Brenneisen, 2007). De vraag is of deze voorkeur van sommige patiënten alleen wordt beïnvloed door de organoleptische kenmerken van de plant of dat de aanwezigheid van deze moleculen, zowel qua hoeveelheid als variëteit, daadwerkelijk een therapeutische werking heeft. Tegenwoordig weten we dat deze verbindingen ook een farmacologische werking hebben en dat ze, samen met cannabinoïden, de belangrijkste secundaire metabolieten van cannabis vormen. We mogen ook de fenolen niet vergeten. We zullen deze later bespreken. De meest voorkomende monoterpenen en sesquiterpenen zijn: limoneen, α-terpineol, camfeen, linalool, kamfer, α-pineen, β-pineen, β-caryofylleen of myrceen (Fischedick et al., 2010). Dit zijn geen exclusieve verbindingen van de cannabisplant; ze worden ook aangetroffen in de etherische oliën van andere planten. Het farmacologische potentieel is geanalyseerd door middel van preklinische en klinische onderzoeken, met geïsoleerde terpenen, of met etherische oliën, die hoge concentraties van een van deze verbindingen bevatten. Zo vertoonde limoneen in onderzoeken met proefdieren een anxiolytische, analgetische, ontstekingsremmende en antidepressieve werking. Dit molecuul draagt bij aan spierontspanning en helpt bij het in slaap vallen (Baron et al., 2018). β-pineen verhoogde de gastro-intestinale motiliteit, terwijl α-pineen een acetylcholinesteraseremmer is en daarom het geheugen zou kunnen verbeteren. Linalool vertoonde pijnbestrijdende, anticonvulsieve en anxiolytische activiteit, terwijl myrceen ontstekingsremmend, pijnbestrijdend en anxiolytisch was. β-Caryofylleen bindt zich aan de CB2-receptoren en heeft een ontstekingsremmende en maagbeschermende werking (Andre et al., 2016).
Terpenen vertonen een groot aantal farmacologische werkingen. Aangezien cannabis een grote verscheidenheid van deze verbindingen bevat, kunnen we niet uitsluiten dat het bovengenoemde entourage-effect, door synergie of de antagonistische werking van cannabinoïden en terpenen, de meervoudige farmacologische werking van deze bestanddelen kan verklaren. Bovendien kunnen terpenen ook sommige farmacokinetische aspecten van THC beïnvloeden, zoals het verbeteren van de biologische beschikbaarheid (de hoeveelheid stof die het circulatiesysteem bereikt) door een toename van de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière (Smith, 2015), het moduleren van de affiniteit van THC voor de CB1-receptor en de interactie van terpenen met receptoren van bepaalde neurotransmitters. Dit zou kunnen verklaren hoe terpenen de pijnstillende en psychotische effecten van de cannabinoïden moduleren (McPartland and Russo, 2001; Russo, 2011).
Laten we de fenolen niet vergeten
In de fenolverbindingen kunnen we de aanwezigheid van verschillende flavonoïden onderscheiden, met name flavonen en flavonolen, zoals apigenine, luteoline, kaempferol of quercetine, die zowel in vrije vorm als in de vorm van glycosiden voorkomen. Daarnaast zijn er twee flavonen die alleen in de cannabisplant voorkomen: cannflavine A en B. Lignanen en stilbenen zijn andere fenolen die aangetroffen worden in de cannabisplant. Fenolen zijn in het algemeen antioxidanten die tal van aandoeningen helpen voorkomen, zoals cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten of kanker (Andre et al., 2010, 2016). Dit type moleculen is niet alleen in staat vrije radicalen te vangen, met name reactieve zuurstofsoorten, maar moduleert ook de niveaus van cellulaire antioxiderende enzymen (Halliwell et al., 2005). Zo is apigenine bijvoorbeeld anxiolytisch. Samen met andere flavonoïden die in cannabis aanwezig zijn, vertoont het een licht oestrogeen effect. Aan de andere kant is cannflavine A een krachtige remmer van prostaglandine E2, cyclo-oxygenase en lipoxygenase, waardoor het een interessant ontstekingsremmend effect produceert (McPartland and Russo, 2001).
Interacties tussen cannabinoïden en andere bestanddelen van de plant
Er bestaat weinig wetenschappelijk bewijs over de interacties tussen cannabinoïden en terpenoïden. De informatie is meestal afkomstig van apotheken die de werkzaamheid van gepatenteerde chemische cannabissoorten of chemotypes aanprijzen. Zoals hierboven beschreven, hebben sommige terpenoïden intrinsieke fysiologische effecten, dus het idee van een gecombineerd effect mag niet worden uitgesloten. In een onderzoek met bijna 2000 patiënten die medicinale cannabis gebruikten, gaven migrainepatiënten de voorkeur aan soorten met hogere concentraties β-caryofylleen en myrceen. Dit zou kunnen weerspiegelen hoe de gedocumenteerde ontstekingsremmende en pijnbestrijdende eigenschappen van β-caryofylleen en β-myrceen gecombineerd kunnen worden met de krachtige pijnstillende, ontstekingsremmende en anti-emetische eigenschappen van THC (Baron et al., 2018). We hebben echter opnieuw tegenstrijdige resultaten aangetroffen. In onderzoeken die rol hevveb bestudeerd van terpenen en cannabinoïden in de pijnbestrijding in ratten met intraperitoneale toegediende cannabisextracten met en zonder terpenen, met geïsoleerde terpenen en Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), was er geen verschil tussen de ratten die met het volledige extract en die met het extract zonder terpenen werden behandeld. Hierbij werd ook opgemerkt dat het extract met uitsluitend terpenen niet actief was (Harris et al., 2019).
In onderzoeken die zijn uitgevoerd door Santiago et al. (Santiago et al., 2019) in muizencelculturen die getransfecteerd waren met cannabinoïden receptoren, was geen enkele van de meest voorkomende cannabisterpenen in staat om de interactie tussen THC en CB1 of CB2 te beïnvloeden. Dit sluit de mogelijkheid van het entourage-effect niet uit, aangezien deze interactie via andere routes kan plaatsvinden, zoals de werking op andere eiwitten, wat de stofwisseling en de distributie van cannabinoïden kan beïnvloeden, door een interactie met receptoren gekoppeld aan de G-eiwitten, of met ionische kanalen geactiveerd door een ligand of op een andere manier. Er zijn veel andere manieren waarop deze moleculen kunnen inwerken op de cannabinoïden en zo de algemene subjectieve en therapeutische resultaten van de toediening van cannabis beïnvloeden. Ook zien we dat consumenten een duidelijk voorkeur hebben voor bepaalde cannabissoorten, die gerechtvaardigd zouden kunnen worden door het entourage-effect. Dit zijn echter persoonlijke, anekdotische ervaringen en we hebben hiervoor wetenschappelijk bewijs nodig.
Onderzoekers zijn het erover eens dat THC de verbinding is met de grootste therapeutische waarde, maar het gebruik van de hele plant kan net zo waardevol zijn. We hebben meer onderzoek nodig omdat we bijvoorbeeld niet weten in welke concentratie terpenen het centrale zenuwstelsel en de hersenen bereiken bij het gebruik van cannabis. Er zijn onderzoeken nodig om de verschillende soorten cannabis te analyseren, met verschillende concentraties terpenen en fenolen, omdat het effect van de som grotendeels wordt bestudeerd door gelijktijdig verschillende eerder geïsoleerde verbindingen toe te dienen. Er zijn nauwelijks onderzoeken te vinden waarin een farmacologische analyse van verschillende soorten cannabis samenvalt met een uitgebreide fytochemische analyse van de gebruikte monsters. Dit maakt het moeilijk om het normale gebruik van consumenten hiervan af te leiden.
Verschillen de effecten van medicinale cannabis voor de gemodificeerde variëteiten (cultivars) en de manier waarop deze wordt gebruikt?
De cannabisplanten waaruit de verschillende medicinale cannabispreparaten worden verkregen, kunnen zeer uiteenlopende gehaltes cannabinoïden, maar ook terpenen en/of fenolen bevatten. De uiteindelijke samenstelling kan ook bepaald worden door de verwerkingsomstandigheden, bijvoorbeeld de verdampingssnelheid van sommige bestanddelen tijdens de verwerking. Veel van de beschikbare medicinale cannabispreparaten, vooral oliën, bevatten minder terpenen (vooral monoterpenen) dan de plant zelf (Eyal et al. 2022). Bij het roken van de cannabis blijft deze hoeveelheid wel grotendeels behouden (Raz et al., 2022). Dit zou kunnen verklaren waarom sommige consumenten liever sigaretten roken of vapen dan olie gebruiken (https://newfrontierdata.com/cannabis-consumers-in-america-2022/). Gezien de huidige juridische situatie, is het belangrijk om hieraan toe te voegen dat consumenten (patiënten of niet) meestal niet één bron hebben voor het product. Hierdoor is het nog moeilijker om reproduceerbare effecten te verkrijgen.
Ook de manier waarop de cannabis wordt gebruikt is van invloed op de beschikbaarheid van de verschillende bestanddelen; bijvoorbeeld, bij de verdamping van cannabis worden de terpenen eerder ingeademd dan de cannabinoïden (Eyal et al. 2022). De gevolgen van deze verschillen in absorptie op het farmacologische effect zijn echter nog onbekend.
Aan de andere kant wordt in de meeste onderzoeken de samenstelling van de verschillende preparaten van de plant niet uitgebreid beschreven. Meestal blijft het beperkt tot een omschrijving als 'cannabisextract' of 'cannabisolie', waardoor de concentraties van de verschillende bestanddelen onbekend zijn. De verschillen in het verwerkingsproces en in de consumptievorm maken het zeer moeilijk om te weten, en nog moeilijker om te voorspellen, welk effect de verschillende bestanddelen van de plant hebben op het uiteindelijke effect van de medicinale cannabis. Om al deze redenen kunnen we zeggen dat er niet één entourage-effect is, maar ontelbare effecten, afhankelijk van de verhoudingen van de verschillende verbindingen en de mate waarin deze aanwezig zijn, en de vorm waarop de cannabis wordt geconsumeerd.
Kort samengevat, het gebruik van de cannabisplant bevordert de gezamenlijke werking van verschillende bestanddelen, wat therapeutische effecten kan onthullen die nog niet wetenschappelijk zijn bewezen. De teelt van specifieke variëteiten onder gecontroleerde omstandigheden (vochtigheid, temperatuur, soort grond, hoeveelheid daglicht, enz.), samen met gestandaardiseerde extractie- en zuiveringssystemen, zou het ook mogelijk maken om producten te verkrijgen met stabiele concentraties van de verschillende componenten. Met samenstellingen waarvan de hoeveelheid terpenen, fenolen, THC, CBD en andere cannabinoïden is vastgelegd en gecontroleerd, zouden we doeltreffendere medicijnen kunnen aanbieden die beter aansluiten op de individuele zorgbehoeften van de patiënt. Door het entourage-effect goed te benutten, kunnen we de farmaceutische waarde van cannabis ongetwijfeld verhogen en het gebruik van de hele plant rechtvaardigen, in plaats van alleen de geïsoleerde bestanddelen.
Bibliografie:
Andre, C., Larondelle, Y., Evers, D., 2010. Dietary Antioxidants and Oxidative Stress from a Human and Plant Perspective: A Review. Current Nutrition & Food Science 6, 2–12. https://doi.org/10.2174/157340110790909563
Andre, C.M., Hausman, J.-F., Guerriero, G., 2016. Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules. Frontiers in Plant Science 7. https://doi.org/10.3389/fpls.2016.00019
Baron, E.P., Lucas, P., Eades, J., Hogue, O., 2018. Patterns of medicinal cannabis use, strain analysis, and substitution effect among patients with migraine, headache, arthritis, and chronic pain in a medicinal cannabis cohort. The Journal of Headache and Pain 19, 37. https://doi.org/10.1186/s10194-018-0862-2
Brenneisen, R., 2007. Chemistry and Analysis of Phytocannabinoids and Other Cannabis Constituents, in: Marijuana and the Cannabinoids. Humana Press, Totowa, NJ, pp. 17–49. https://doi.org/10.1007/978-1-59259-947-9_2
Eyal AM, Berneman Zeitouni D, Tal D, Schlesinger D, Davidson EM, Raz N. Vapor Pressure, Vaping, and Corrections to Misconceptions Related to Medical Cannabis' Active Pharmaceutical Ingredients' Physical Properties and Compositions. Cannabis Cannabinoid Res. 2022. doi: 10.1089/can.2021.0173.
Fischedick, J.T., Hazekamp, A., Erkelens, T., Choi, Y.H., Verpoorte, R., 2010. Metabolic fingerprinting of Cannabis sativa L., cannabinoids and terpenoids for chemotaxonomic and drug standardization purposes. Phytochemistry 71, 2058–2073. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2010.10.001
Flores-Sanchez, I.J., Verpoorte, R., 2008. Secondary metabolism in cannabis. Phytochemistry Reviews 7, 615–639. https://doi.org/10.1007/s11101-008-9094-4
Halliwell, B., Rafter, J., Jenner, A., 2005. Health promotion by flavonoids, tocopherols, tocotrienols, and other phenols: direct or indirect effects? Antioxidant or not? The American Journal of Clinical Nutrition 81, 268S-276S. https://doi.org/10.1093/ajcn/81.1.268S
Harris, H.M., Rousseau, M.A., Wanas, A.S., Radwan, M.M., Caldwell, S., Sufka, K.J., ElSohly, M.A., 2019. Role of Cannabinoids and Terpenes in Cannabis-Mediated Analgesia in Rats. Cannabis and Cannabinoid Research 4, 177–182. https://doi.org/10.1089/can.2018.0054
Iseger, T.A., Bossong, M.G., 2015. A systematic review of the antipsychotic properties of cannabidiol in humans. Schizophrenia Research 162, 153–161. https://doi.org/10.1016/j.schres.2015.01.033
Johnson, J.R., Burnell-Nugent, M., Lossignol, D., Ganae-Motan, E.D., Potts, R., Fallon, M.T., 2010. Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of THC:CBD Extract and THC Extract in Patients with Intractable Cancer-Related Pain. Journal of Pain and Symptom Management 39, 167–179. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008
Klein, C., Karanges, E., Spiro, A., Wong, A., Spencer, J., Huynh, T., Gunasekaran, N., Karl, T., Long, L.E., Huang, X.-F., Liu, K., Arnold, J.C., McGregor, I.S., 2011. Cannabidiol potentiates Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) behavioural effects and alters THC pharmacokinetics during acute and chronic treatment in adolescent rats. Psychopharmacology (Berl) 218, 443–457. https://doi.org/10.1007/s00213-011-2342-0
McPartland, J.M., Russo, E.B., 2001. Cannabis and Cannabis Extracts. Journal of Cannabis Therapeutics 1, 103–132. https://doi.org/10.1300/J175v01n03_08
Raz, N.; Eyal, A.M.; Davidson, E.M. Optimal Treatment with Cannabis Extracts Formulations Is Gained via Knowledge of Their Terpene Content and via Enrichment with Specifically Selected Monoterpenes and Monoterpenoids. Molecules 2022, 27, 6920. https://doi.org/10.3390/molecules27206920.
Romero-Sandoval, E.A., Kolano, A.L., Alvarado-Vázquez, P.A., 2017. Cannabis and Cannabinoids for Chronic Pain. Current Rheumatology Reports 19, 67. https://doi.org/10.1007/s11926-017-0693-1
Russo, E., Guy, G.W., 2006. A tale of two cannabinoids: The therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol. Medical Hypotheses 66, 234–246. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2005.08.026
Russo, E.B., 2011. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. British Journal of Pharmacology 163, 1344–1364. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
Santiago, M., Sachdev, S., Arnold, J.C., McGregor, I.S., Connor, M., 2019. Absence of Entourage: Terpenoids Commonly Found in Cannabis sativa Do Not Modulate the Functional Activity of Δ 9 -THC at Human CB 1 and CB 2 Receptors. Cannabis and Cannabinoid Research 4, 165–176. https://doi.org/10.1089/can.2019.0016
Smith, N., 2015. Transdermal Cannabinoid Patch. 20,150,297,556.
Wagner, H., Ulrich-Merzenich, G., 2009. Synergy research: Approaching a new generation of phytopharmaceuticals. Phytomedicine 16, 97–110. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2008.12.018
Whittle, B.A., Guy, G.W., Robson, P., 2001. Prospects for New Cannabis-Based Prescription Medicines. Journal of Cannabis Therapeutics 1, 183–205. https://doi.org/10.1300/J175v01n03_12
Wilsey, B., Marcotte, T., Deutsch, R., Gouaux, B., Sakai, S., Donaghe, H., 2013. Low-Dose Vaporized Cannabis Significantly Improves Neuropathic Pain. The Journal of Pain 14, 136–148. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2012.10.009
