Als een feniks uit de as herrezen: de renaissance van CB1 als therapeutisch doelwit in de strijd tegen metabole aandoeningen

Inhoudsopgave:

1. Obesitas en huidige farmacologische therapieën
2. Is de CB1-receptor een goed doelwit in de strijd tegen obesitas?
3. Perifere CB1-antagonisten en nieuwe manieren om de CB1-receptor te bereiken
4. De toekomst: nieuwe combinatorische therapieën

Obesitas is een groot wereldwijd gezondheidsprobleem en wetenschappers zijn voortdurend op zoek naar betere en effectievere behandelingen. Medicijnen zoals Ozempic en Wegovy, die het hormoon glucagon-like peptide-1 (GLP-1) nabootsen, hebben onlangs een revolutie veroorzaakt in de behandeling van obesitas en diabetes type 2 (T2D). Deze medicijnen bevatten de langwerkende GLP1-agonist semaglutide, die helpt bij het reguleren van de eetlust en de bloedsuikerspiegel. Deze medicijnen zijn echter duur, vereisen wekelijkse injecties, veroorzaken onaangename bijwerkingen en kunnen leiden tot gewichtstoename als het gebruik ervan wordt gestopt. Daarom concentreren onderzoekers zich op de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en innovatieve combinatietherapieën die zich meerdere routes tegelijk in het lichaam richten. Een veelbelovende strategie is om in te werken op de cannabinoïde type 1 receptor (CB1), omdat de remming van de activiteit van deze receptor de metabolische reacties en bepaalde aandoeningen die verband houden met obesitas, zoals een onevenwichtige suikerspiegel, niet-alcoholische leververvetting (NAFL), niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), en nierbeschadiging kan verbeteren, waardoor mogelijk nieuwe behandelmethoden kunnen worden ontwikkeld tegen stofwisselingsziekten die verband houden met obesitas.

1. Obesitas en de huidige farmacologische therapieën

Obesitas wordt gekenmerkt door overmatige vetophoping in het lichaam, wat kan leiden tot hart- en vaatziekten, nier-, lever-, alvleesklier- en psychische aandoeningen. Gedurende tientallen jaren waren de belangrijkste behandelingen voor obesitas veranderingen in de levensstijl, zoals caloriearme diëten en meer beweging, en bariatrische chirurgie (maagverkleining). Een gezond dieet en regelmatige lichaamsbeweging worden altijd aanbevolen, maar mensen met obesitas verliezen zelden meer dan 10% van hun lichaamsgewicht en het kan moeilijk zijn om dit op de lange termijn vol te houden. (Wadden et al., 2020). Bariatrische chirurgie kan het lichaamsgewicht met 30% of meer verminderen, maar het is een ingrijpende behandeling met mogelijk ernstige bijwerkingen.

Wetenschappers hebben geprobeerd veilige, effectieve en niet-invasieve farmacologische behandelingen te vinden om mensen te helpen permanent af te vallen (Prillaman, 2023). In 2017 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) semaglutide (onder de naam Ozempic), een GLP-1-receptoragonist, goed voor de behandeling van type 2-diabetes. Dit medicijn bootst de werking na van het hormoon GLP-1, dat een rol speelt bij het reguleren van de bloedsuikerspiegel en de eetlust. Een interessante bijwerking was dat patiënten die semaglutide gebruikten ook afvielen. Vier jaar later werd een medicijn op basis van hetzelfde principe, onder de naam Wegovy, goedgekeurd. Het gebruik van dit medicijn resulteerde in een gewichtsverlies van 15% bij patiënten met obesitas.

Zeer recent zijn er nieuwe medicijnen ontwikkeld die verschillende werkingsmechanismen combineren om de voordelen te vergroten en de bijwerkingen te verminderen. Een van deze nieuwe medicijnen is tirzepatide dat zowel onder de naam Zepbound als Mounjaro wordt verkocht. Deze medicijnen werken op zowel de GLP-1- als de GIP-receptoren (glucoseafhankelijke insulinotropische peptide), en zijn goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met T2D en obesitas, waarbij een gewichtsverlies van 21% bereikt kan worden (Dolgin, 2025).

Hoewel deze medicijnen effectief zijn bij het afvallen, hebben ze ook hun beperkingen. De medicijnen vereisen wekelijkse injecties en veroorzaken vaak vervelende bijwerkingen zoals misselijkheid, braken en diarree. Langetermijnproblemen zijn onder meer mogelijk verlies van spiermassa, gewichtstoename na het stoppen van de behandeling en een risico op het ontwikkelen van artritis en pancreatitis (Xie et al., 2025). Daarnaast reageert 10% tot 30% van de gebruikers niet op deze medicijnen.

2. Is de CB1-receptor een goed doelwit in de strijd tegen obesitas?

Het is al eeuwenlang bekend dat cannabisgebruik de eetlust kan stimuleren. In de jaren zestig isoleerden onderzoekers de Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), het belangrijkste psychoactieve bestanddeel van Cannabis Sativa (Gaoni & (Mechoulam, 1964). Twintig jaar later ontdekten wetenschappers dat THC via een receptor in de hersenen, de CB1-receptor, werkte (Devane et al., 1988). Dat was het mechanisme waardoor cannabisgebruik vaak leidde tot een verhoogde eetlust, of 'de munchies'.

Verder onderzoek leidde tot de ontdekking van andere cannabinoïde receptoren (zoals CB2), de identificatie van endogene liganden genaamd endocannabinoïden (natuurlijke cannabinoïden die door het lichaam worden geproduceerd) en de enzymen die deze stoffen in het lichaam synthetiseren en afbreken. Samen met de cannabinoïde receptoren vormen deze componenten het endocannabinoïdesysteem (ECS). Dit systeem stuurt miljoenen cellen in verschillende organen aan met één doel: het bevorderen van voedselconsumptie en vetopslag (Mazier 2015). In de huidige wereld, met onze sedentaire levensstijl en 24/7 toegang tot calorierijk voedsel, bevordert het endocannabinoïdesysteem obesitas (Piazza et al., 2017).

Daarom is het verlagen van de activiteit van het ECS een veelbelovende strategie gebleken in de behandeling van obesitas. In 1994 werd rimonabant, een CB1-receptorantagonist, ontwikkeld en gebruikt om patiënten te helpen stoppen met roken. Het bleek echter ook veelbelovend te zijn in het verminderen van lichaamsgewicht en voedselinname (Rinaldi-Carmona et al., 1994). Na de eerste klinische studies in 2006 keurde het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) het goed als middel tegen obesitas. Twee jaar later werd het middel echter van de Europese markt gehaald vanwege ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen (angst, depressie en zelfmoordgedachten) bij sommige patiënten. Deze tegenslag had een grote impact op de ontwikkeling van medicijnen die inwerken op de CB1-receptor en leidde ertoe dat alle vergelijkbare klinische onderzoeken werden stopgezet.

Waarom veroorzaakte rimonabant deze bijwerkingen? Rimonabant is een medicijn dat doordringt tot in de hersenen, waardoor het de CB1-receptoren in de hersenen en de rest van het lichaam beïnvloedt. De effecten van CB1 op metabolische functies zijn afhankelijk van de expressie ervan in de hersenen en in perifere organen zoals het vetweefsel, de nieren, de lever, de spieren en de darmen (Cota et al., 2003). In de afgelopen decennia is gebleken dat de activering van perifere CB1-receptoren de ophoping van vet bevordert, de vetverbranding vermindert, leidt tot leptine-ongevoeligheid en insulineresistentie, leververvetting bevordert, de werking van de alvleesklier aantast, fibrose en diabetische nierziekte veroorzaakt en ontstekingen veroorzaakt die verband houden met obesitas.

Deze bevindingen hebben geleid tot een nieuwe strategie: de ontwikkeling van selectieve medicijnen die alleen de perifere CB1-receptoren blokkeren of die de CB1-receptoren alleen onder pathologische omstandigheden blokkeren (neutrale CB1-antagonisten en signaalspecifieke remmers). Dit biedt de metabolische voordelen van het remmen van de CB1-receptoren zonder de neuropsychiatrische bijwerkingen. Tot nu toe zijn er een paar CB1-receptorremmers ontwikkeld die veelbelovende resultaten hebben aangetoond bij de behandeling van obesitas en stofwisselingsziekten.

3. Veelbelovende medicijnen gericht op CB1-receptoren

Preklinische fase:

• JD5037: een perifere beperkte CB1-receptor-inverse agonist die het lichaamsgewicht vermindert en de metabolische veranderingen in preklinische diermodellen aanzienlijk verbetert. Het is goedgekeurd voor klinische studies bij mensen (Kwartaal & (Cota, 2020).
• MRI-1867: een medicijn met meerdere werkingsdoelwitten dat perifere CB1-receptoren en een enzym blokkeert die betrokken zijn bij insulinesignalering en weefselontsteking. Het verbetert de gevolgen van obesitas op de nier- en leverfunctie (Kwartaal & (Cota, 2020).
• JM-00266: een CB1 perifere beperkte antagonist die wordt gebruikt om obesitas-gerelateerde stofwisselingsstoornissen te verbeteren (Muller et al., 2022).
• NESS0327: een neutrale antagonist van de CB1-receptor (niet beperkt tot de periferie) die gewichtstoename en voedselconsumptie vermindert zonder de negatieve effecten van rimonabant (Meye et al., 2013).

Klinische fase:

• Monlunabant: een perifere selectieve CB1-inverse agonist ontwikkeld door Novo Nordisk. Dit medicijn bevindt zich nu in fase 2a van een klinische studie naar obesitas en obesitasgerelateerde complicaties, zoals diabetische nierziekte en fibrotische aandoeningen (Jacquot et al., 2023).
• AEF0217 en AEF0117: nieuwe signaalspecifieke remmers (SSi) voor de CB1-receptor. Deze medicijnen remmen selectief de receptor bij pathologische aandoeningen, terwijl de normale functies behouden blijven. Deze medicijnen bevinden zich in fase 2 van een klinische studie naar cognitieve stoornissen en cannabisverslaving. Hun mogelijke effect op obesitasgerelateerde aandoeningen is echter nog niet onderzocht (Haney et al., 2023).

4. De toekomst: nieuwe combinatietherapieën

Obesitas is een complexe ziekte die vraagt om een medicamenteuze aanpak gericht op meerdere werkingsmechanismen. De verwachting is dat in de komende drie jaar in de VS verschillende afslankmedicijnen worden goedgekeurd die werken op basis van een combinatie van GLP-1-receptoragonisten met andere medicijnen (Dolgin, 2025). Een interessante bevinding is dat een recent onderzoek uit ons laboratorium aangetoond heeft dat combinatietherapie met GLP-1-receptoragonisten en perifere CB1-receptorantagonisten de metabolische werkzaamheid bij obesitas kan versterken (Zizzari et al., 2021).

Hoewel de resultaten van de nieuwe CB1-remmers veelbelovend zijn, moeten onderzoekers alle mogelijke bijwerkingen zorgvuldig onderzoeken om de herhaling van fouten uit het verleden te voorkomen. Ten eerste is het van cruciaal belang om specifieke medicijnen te ontwikkelen voor verschillende soorten obesitas, afhankelijk van de locatie van de vetophoping en de metabolische complicaties die daarmee gepaard gaan. Voor elk type obesitas is een andere anti-obesitasstrategie nodig. Ten tweede is het van cruciaal belang om te beoordelen hoe het lichaam de medicijnen in de loop van de tijd verwerkt en erop reageert. Factoren zoals de dosering, de duur van de behandeling en het geslacht en de leeftijd van de patiënt kunnen de werking van het medicijn beïnvloeden. Aangezien obesitas een langdurige behandeling vereist, moet de chronische toediening van deze stoffen worden beoordeeld op mogelijke cardiovasculaire, gastro-intestinale (misselijkheid, braken en diarree waren veelvoorkomende complicaties bij bepaalde doseringen van rimonabant), mentale (angst) en andere bijwerkingen.

We kunnen hieruit concluderen dat nieuwe CB1-geneesmiddelen in de preklinische en klinische fase potentieel veilige alternatieven bieden voor de behandeling van obesitas en gerelateerde metabole complicaties. Het zijn veelbelovende stoffen die gecombineerd kunnen worden met bestaande anti-obesitasmedicijnen.

Tabel met definities en afkortingen:

Definities:

• Agonist: bindt zich aan een receptor en activeert deze, waardoor een biologische reactie ontstaat.
• Omgekeerde agonist: bindt zich aan een agonist en voorkomt constitutieve receptoractiviteit bij afwezigheid van een agonist; het biologische effect is het tegenovergestelde van een agonist.
• Antagonist: blokkeert of dempt een biologische reactie door zich aan de receptor te binden en deze te blokkeren.
• Neutrale antagonist: veroorzaakt geen activiteit bij afwezigheid van een agonist of inverse agonist, maar kan de activiteit van beide blokkeren.
• Signaal-specifieke remmer: deze remmer blokkeert selectief bepaalde signaalroutes die door een receptor worden geactiveerd, terwijl andere onaangetast blijven.
• Leptine: dit hormoon wordt voornamelijk door de vetcellen aangemaakt en geeft een signaal af wanneer het lichaam voldoende energie in vet heeft opgeslagen en vermindert de eetlust. Bij obesitas is er sprake van een overproductie van leptine, wat leidt tot resistentie tegen de biologische werking van het hormoon. Dit veroorzaakt overeten en kan het moeilijker maken om af te vallen.
• Insuline: dit hormoon wordt geproduceerd door bètacellen in de alvleesklier en helpt bij het reguleren van de bloedsuikerspiegel. Insulineresistentie treedt op bij obesitas en diabetes type 2, wanneer cellen minder gevoelig worden voor de werking van insuline.
• Glucagon: dit hormoon wordt geproduceerd door de alfacellen in de alvleesklier en werkt als de tegenhanger van insuline: het verhoogt een te lage bloedsuikerspiegel.

Afkortingen:

• ECS: het endocannabinoïdesysteem
• CB1/2: cannabinoïde type 1 en 2 receptor
• THC: Δ9-tetrahydrocannabinol
• GLP-1: glucagon-achtige peptide 1
• GIP: maagremmende polypeptide receptor
• T2D: type 2-diabetes
• NAFL: niet-alcoholische leververvetting
• NASH: niet-alcoholische steatohepatitis
• EMA: Europees Geneesmiddelenbureau
• FDA: het Amerikaanse voedsel- en geneesmiddelenagentschap (Food and Drug Administration), houdt toezicht op de kwaliteit van voedsel en geneesmiddelen

Belangenverstrengeling: Dr. Daniel Cota is stakeholder en adviseur voor het bedrijf Aelis Farma.

Bronnen:

Cota, D., Marsicano, G., Tschöp, M., Grübler, Y., Flachskamm, C., Schubert, M., Auer, D., Yassouridis, A., Thöne-Reineke, C., Ortmann, S., Tomassoni, F., Cervino, C., Nisoli, E., Linthorst, A. C. E., Pasquali, R., Lutz, B., Stalla, G. K., & Pagotto, U. (2003). The endogenous cennabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. Journal of Clinical Investigation, 112(3), 423–431. https://doi.org/10.1172/JCI17725

Devane, W. A., Dysarz, F. A., Johnson, M. R., Melvin, L. S., & Howlett, A. C. (1988). Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Molecular Pharmacology, 34(5), 605–613.

Dolgin, E. (2025). Dozens of new obesity drugs are coming: these are the ones to watch. Nature, 638(8050), 308–310. https://doi.org/10.1038/d41586-025-00404-9

Gaoni, Y., & Mechoulam, R. (1964). Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. Journal of the American Chemical Society, 86(8), 1646–1647. https://doi.org/10.1021/ja01062a046

Haney, M., Vallée, M., Fabre, S., Collins Reed, S., Zanese, M., Campistron, G., Arout, C. A., Foltin, R. W., Cooper, Z. D., Kearney-Ramos, T., Metna, M., Justinova, Z., Schindler, C., Hebert-Chatelain, E., Bellocchio, L., Cathala, A., Bari, A., Serrat, R., Finlay, D. B., ... Piazza, P. V. (2023). Signaling-specific inhibition of the CB1 receptor for cannabis use disorder: phase 1 and phase 2a randomized trials. Nature Medicine, 29(6), 1487–1499. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02381-w

Jacquot, L., Pointeau, O., Roger-Villeboeuf, C., Passilly-Degrace, P., Belkaid, R., Regazzoni, I., Leemput, J., Buch, C., Demizieux, L., Vergès, B., Degrace, P., Crater, G., & Jourdan, T. (2023). Therapeutic potential of a novel peripherally restricted CB1R inverse agonist on the progression of diabetic nephropathy. Frontiers in Nephrology, 3. https://doi.org/10.3389/fneph.2023.1138416

Meye, F. J., Trezza, V., Vanderschuren, L. J. M. J., Ramakers, G. M. J., & Adan, R. A. H. (2013). Neutral antagonism at the cannabinoid 1 receptor: A safer treatment for obesity. Molecular Psychiatry, 18(12), 1294–1301. https://doi.org/10.1038/mp.2012.145

Muller, T., Demizieux, L., Troy-Fioramonti, S., Buch, C., Leemput, J., Belloir, C., de Barros, J. P. P., Jourdan, T., Passilly-Degrace, P., Fioramonti, X., Le Bon, A. M., Vergès, B., Robert, J. M., & Degrace, P. (2022). Chemical Synthesis, Pharmacokinetic Properties and Biological Effects of JM-00266, a Putative Non-Brain Penetrant Cannabinoid Receptor 1 Inverse Agonist. International Journal of Molecular Sciences, 23(6). https://doi.org/10.3390/ijms23062923

Piazza, P. V., Cota, D., & Marsicano, G. (2017). The CB1 Receptor as the Cornerstone of Exostasis. In Neuron (Vol. 93, Issue 6, pp. 1252–1274). Cell Press. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.02.002

Prillaman, M. (2023). The 'breakthrough' obesity drugs that have stunned researchers. Nature, 613(7942), 16–18. https://doi.org/10.1038/d41586-022-04505-7

Quarta, C., & Cota, D. (2020). Anti-obesity therapy with peripheral CB1 blockers: from promise to safe(?) practice. In International Journal of Obesity (Vol. 44, Issue 11, pp. 2179–2193). Springer Nature. https://doi.org/10.1038/s41366-020-0577-8

Rinaldi-Carmona, M., Barth, F., Héaulme, M., Shire, D., Calandra, B., Congy, C., Martinez, S., Maruani, J., Néliat, G., Caput, D., Ferrara, P., Soubrié, P., Brelière, J. C., & Le Fur, G. (1994). SR141716A, a potent and selective antagonist of the brain cannabinoid receptor. FEBS Letters, 350(2–3), 240–244. https://doi.org/10.1016/0014-5793(94)00773-X

Wadden, T. A., Tronieri, J. S., & Butryn, M. L. (2020). Lifestyle modification approaches for the treatment of obesity in adults. American Psychologist, 75(2), 235–251. https://doi.org/10.1037/amp0000517

Xie, Y., Choi, T., & Al-Aly, Z. (2025). Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03412-w

Zizzari, P., He, R., Falk, S., Bellocchio, L., Allard, C., Clark, S., Lesté-Lasserre, T., Marsicano, G., Clemmensen, C., Perez-Tilve, D., Finan, B., Cota, D., & Quarta, C. (2021). CB1 and GLP-1 Receptors Cross Talk Provides New Therapies for Obesity. Diabetes, 70(2), 415–422. https://doi.org/10.2337/DB20-0162