Door Manuel Guzmán
Manuel Guzmán is hoogleraar biochemie en moleculaire biologie aan de Complutense Universiteit van Madrid, lid van de Spaanse Koninklijke Academie voor Farmacie en lid van de Raad van Bestuur van de Internationale Associatie voor Cannabis als Medicijn (IACM). Zijn onderzoek richt zich op de studie van het werkingsmechanisme en de therapeutische eigenschappen van cannabinoïden, met name in het zenuwstelsel. Zijn werk heeft geleid tot meer dan honderd publicaties in internationale vakbladen, naast verschillende internationale octrooien voor de mogelijke therapeutische toepassingen van cannabinoïden in kankerbestrijdende of neuroprotectieve geneesmiddelen. Hij werkt regelmatig samen met instellingen die wetenschappelijke studies beoordelen en onderzoek financieren.
De mogelijke antitumorale werking van cannabinoïden is een van de aspecten van het huidige biomedische onderzoek naar deze moleculen dat de meeste aandacht van de media heeft getrokken.
Zo onthulde bijvoorbeeld een recensie die onlangs werd gepubliceerd in het tijdschrift Cureus (DOI: 10.7759/cureus.3918) dat de nieuwsberichten op sociale netwerken over de hypothetische geneeskracht van cannabis bij kankerpatiënten (I) 10 keer sneller zijn toegenomen dan berichten die verwijzen naar standaard antitumorale therapieën, (II) onder de diverse alternatieve antitumorale therapieën, de cannabistherapieën het meest besproken zijn (23,5%) en (III) dat de overgrote meerderheid van de rapporten vals is (de auteurs van het artikel schatten dat er slechts één echt nieuwsbericht is voor elke 118 gepubliceerde berichten).
Een andere duidelijke weerspiegeling van de populariteit van dit onderwerp is het grote aantal artikelen dat op de website van de CANNA Foundation is gepubliceerd over dit onderwerp. Zo hebben verschillende collega's (Guillermo Velasco, Cristina Sánchez, Mariano García de Palau, Saoirse O'Sullivan, Mike Tagen – mijn excuses als ik iemand ben vergeten), samen met mezelf, de afgelopen jaren tijd besteed aan het delen van onze kennis over de antitumorale werking van cannabinoïden en hun onderliggende mechanismen.
In dit artikel zal ik proberen de status van dit onderwerp bij te werken, met nadruk op de 'ruwe' klinische realiteit (patiënten), in plaats van op het vaak 'denkbeeldige' preklinische onderzoek (muizen). Zoals ik in twee eerdere artikelen heb aangegeven, leert de bittere ervaring van de afgelopen decennia ons dat voor ziekten met de hoogste incidentie en/of morbiditeit en mortaliteit, zoals kanker, hart- en vaatziekten en neurodegeneratieve ziekten, de talrijke therapeutische onderzoeken in muizen in de praktijk niet vertaald kunnen worden naar patiënten. Ja, helaas zijn de kleine laboratoriummuizen pathofysiologisch tegelijkertijd veel simpeler en robuuster dan wij.
Al vele jaren stapelen de wetenschappelijke studies zich op die aantonen dat THC en andere cannabinoïden antitumorale effecten hebben in preklinische kankermodellen, door middel van een zeer complex mechanisme dat, afhankelijk van het type tumor, een combinatie omvat van ten minste (I) de remming van celproliferatie, (II) de inductie van celdood door het proces van apoptose, (III) de remming van tumorale angiogenese, en (IV) de remming van celinvasie en metastase. Hoewel deze onderzoeken op veel verschillende soorten tumorcellen zijn uitgevoerd, zijn veel ervan gericht op glioblastoomcellen. Bovendien is de geringe hoeveelheid uitgevoerde klinische onderzoeken met cannabinoïden alleen uitgevoerd op patiënten met glioblastoom. Daarom zal ik me concentreren op dat type tumor.
Wat is een glioblastoom? Gliomen worden traditioneel gedefinieerd als tumoren van het zenuwstelsel die de histologische en ultrastructurele kenmerken van glia vertonen (d.w.z. de cellen die de neuronen in ons zenuwstelsel vergezellen). De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) classificeert momenteel gliomen volgens een aantal verschillende criteria, zoals hun cellulaire kenmerken (type gliacel), de graad van kwaadaardigheid (van 1, de laagste tot 4, de hoogste) en hun moleculaire kenmerken (de aanwezigheid van een genetische mutatie). Van alle gliomen is de glioblastoom (tot voor kort 'glioblastoma multiforme' of 'graad 4 astrocytoom' genoemd) de meest voorkomende primaire hersentumor bij volwassenen en een van de meest agressieve vormen van kanker (samen met bijvoorbeeld de graad 4 pancreasadenocarcinoom).
Dit dramatische gedrag van de glioblastomen is voornamelijk te wijten aan hun grote capaciteit tot proliferatie en invasie, hun zeer hoge accumulatie van meerdere oncogene mutaties en hun verbazingwekkende vermogen om de antineoplastische effecten van chemo- en radiotherapie te omzeilen. Tegenwoordig bestaat de eerstelijnsbehandeling van glioblastoom, ook bekend als het 'Stupp-protocol', uit drie opeenvolgende fasen: (I) maximale chirurgische verwijdering van de laesie; (II) chemo-radiotherapie met het antitumorale middel temozolomide (75 mg/m2/dag gedurende de bestralingsperiode); (III) adjuvante chemotherapie met temozolomide (6 cycli van 150-200 mg/m2/dag gedurende 5 van de 28 dagen).
Helaas heeft dit behandelingsregime zeer weinig effect op het verloop van de ziekte. De gemiddelde totale overleving vanaf de tumordiagnose en na behandeling met dit protocol is 12-16 maanden. In de gebruikelijke progressie of terugkeer van de tumor na eerstelijnsbehandeling met het Stupp-protocol is de totale overlevingsperiode 3-9 maanden. Er zijn tientallen klinische onderzoeken uitgevoerd met verschillende chemotherapeutische middelen, evenals immunologische of gentherapieën, om te proberen de resultaten van het Stupp-protocol te verbeteren, maar de vooruitgang was zeer marginaal. Het is daarom absoluut noodzakelijk om nieuwe therapeutische interventies te ontwikkelen die de behandeling van glioblastoompatiënten verbeteren.
In de afgelopen decennia is de centrale focus van antitumorale therapieën geëvolueerd van niet-specifieke chemo- en radiotherapieën naar 'aangepaste' en moleculair gerichte interventies. Wat betreft cannabinoïden, weten we dat de activering van een gedefinieerd moleculair doelwit (de cannabinoïde CB1- en CB2-receptoren) met een aantal selectieve verbindingen (THC en andere agonisten van deze receptoren) de groei van glioblastoomcellen in muis- en ratmodellen op een effectieve en veilige manier afremt. Het werkingsmechanisme daarvan is inmiddels goed bekend.
Preklinisch bewijs geeft ook aan dat THC de therapeutische werkzaamheid van temozolomide en radiotherapie bij muizen verbetert. Bovendien is een van de meest wenselijke eigenschappen van elke antitumorale therapie de selectieve werking op kwaadaardige cellen. THC induceert de apoptose van glioblastomacellen zonder de overleving van normale, niet-kwaadaardige cellen significant te beïnvloeden. Er zijn echter nog steeds aanzienlijke hiaten in onze kennis over de antitumorale activiteit van cannabinoïden die meer preklinisch onderzoek vereisen om therapieën te ontwikkelen die vertaald kunnen worden naar een klinische toepassing.
We moeten bijvoorbeeld (I) onze kennis van de moleculaire mechanismen van de antitumorwerking van cannabinoïden vergroten; (II) de precieze rol van het endocannabinoïde systeem definiëren bij het ontstaan, de groei en de progressie van tumoren; (III) experimentele therapieën op basis van cannabinoïden ontwikkelen die de grootste werkzaamheid en veiligheid bieden voor de behandeling van glioblastoom (en andere vormen van kanker); en (IV) moleculaire markers identificeren om de respons te voorspellen op mogelijke antitumorale therapieën met cannabinoïden.
Tot nu toe zijn er drie kleine klinische onderzoeken uitgevoerd bij glioblastoompatiënten om het potentiële antitumorale effect van cannabinoïden te evalueren. In een fase 1a-proefproject uitgevoerd in Spanje (gepubliceerd in het British Journal of Cancer in 2006; DOI: 10.1038/sj.bjc.6603236), werden 9 patiënten met recidiverend glioblastoom intracraniaal behandeld met THC. Hoewel er vanwege de kleine hoeveelheid proefpersonen geen statistisch relevante conclusies konden worden getrokken, bleek de behandeling veilig te zijn en sommige patiënten leken erop te reageren met een lagere tumorgroeisnelheid (bepaald met behulp van hersenbeeldvormingstechnieken) en een lagere expressie van maligniteitsmarkers in tumormonsters.
Vervolgens, in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 1b-studie georganiseerd door het Britse bedrijf GW Pharmaceuticals (gepubliceerd in het British Journal of Cancer in 2021; DOI: 10.1038/s41416-021-01259-3), kregen in totaal 21 patiënten (12 in de Sativex-groep, 9 in de placebogroep) met recidiverend glioblastoom het oromucosale geneesmiddel Sativex (THC/CBD-verhouding 1:1) toegediend, samen met standaard adjuvans temozolomide. De conclusie was dat Sativex een aanvaardbaar veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel had, zonder duidelijke relevante geneesmiddelinteracties.
Bovendien bleek Sativex effectief te zijn als aanvulling op temozolomide, aangezien het de overlevingskans na 1 jaar verbeterde (83% Sativex vs. 44% placebo; p = 0,042) en na 2 jaar (50% Sativex vs. 22% placebo; p = 0.134). Tot slot, in een gerandomiseerde, dubbelblinde, fase 2-studie uitgevoerd in Australië (gepubliceerd in het tijdschrift Frontiers in Oncology in 2021; DOI: 10.3389/fonc.2021.649555), werden twee gestandaardiseerde cannabisoliën (THC/CBD-verhouding 1:1 of 4:1) oraal gebruikt bij in totaal 88 patiënten (45 in de 1:1-verhoudingsgroep, van wie 29 het onderzoek voltooiden; 43 in de 4:1-verhoudingsgroep, van wie 32 de studie voltooiden) met recidiverende of inoperabele hooggradige gliomen. Er werd waargenomen dat de olie met een verhouding van 1:1 (maar niet de olie met een verhouding van 4:1) sommige parameters van de levenskwaliteit verbeterde, zoals de fysieke (p = 0,025) en functionele (p = 0,014) capaciteit, evenals slaapinductie (p = 0,009), zonder significante nadelige effecten te veroorzaken. Er werden echter geen gunstige effecten op tumorprogressie waargenomen met behulp van een retrospectieve cohort van patiënten als vergelijkende groep.
Kortom, deze drie klinische onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd, lijken, als ze in een optimistisch licht worden bekeken, erop te wijzen dat 'waar rook is, is vuur'. Het is echter duidelijk dat dit onderwerp meer robuuste klinische onderzoeken vereist. In dit opzicht hoopt men dat minstens twee klinische onderzoeken in de komende jaren waardevolle gegevens zullen opleveren: (I) een Fase 2 open-label studie die in Spanje uitgevoerd zal worden, zal het effect evalueren van een oraal THC/CBD-preparaat (verhouding 1:1) in de eerste lijn (d.w.z. na een operatie en gelijktijdige behandeling met standaard op temozolomide gebaseerde chemo-radiotherapie) bij 30 patiënten met een nieuw gediagnosticeerd glioblastoom (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03529448); en (II) een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie, georganiseerd in het Verenigd Koninkrijk door The Brain Tumor Charity en GW Pharmaceuticals, die het effect van Sativex samen met standaard adjuvans temozolomide zal bestuderen bij 230 patiënten met recidiverend glioblastoom (https://www.thebraintumourcharity.org/media-centre/news/research-news/phase-2-trial-cannabis-based-drug-glioblastomas).
Hopelijk zullen deze (en idealiter andere) degelijke en goed ontworpen onderzoeken voor eens en voor altijd duidelijk maken of cannabinoïden daadwerkelijk toegevoegd kunnen worden aan het zeer beperkte farmacologische arsenaal dat heden beschikbaar is voor de behandeling van glioblastoom. Als dat zo is, kan het waarschijnlijk de deur openen voor klinische onderzoeken met andere soorten kanker.
