Cannabinoïden en diabetes

Dit betekent dat het lichaam geen suikers (glucose) uit het bloed kan transporteren voor opslag. Dit leidt tot het duel-effect dat hoge glucosespiegels in het bloed veroorzaakt en betekent dat het lichaam glucose niet als normale brandstof kan gebruiken. De complicaties die het gevolg zijn van hoge bloedsuikerspiegels zijn onder meer metabole stoornissen, hart- en vaatziekten, oog- en nierproblemen, en pijn.

Er is een reeks behandelingen beschikbaar voor diabetes, waaronder insulinesubstitutie (voor iedereen met type 1 en voor sommige mensen met diabetes type 2), medicijnen die worden voorgeschreven om de bloedsuikerspiegel onder controle te houden en de insuline-afscheiding of gevoeligheid te verhogen, en veranderingen in levensstijl en operaties. Ondanks deze ingrepen is diabetes nog steeds de belangrijkste oorzaak van blindheid, nierfalen, hartaanvallen en beroertes, en is het een van de belangrijkste doodsoorzaken wereldwijd. Daarom is het van cruciaal belang dat patiënten over meer behandelingsopties beschikken om ervoor te zorgen dat hun diabetes goed wordt beheerd en onder controle wordt gehouden.

Het roken van Cannabis en diabetes

Veel diabetespatiënten gebruiken zelfmedicatie met cannabis/marihuana of op cannabis gebaseerde producten. Bij sommigen helpt het om de bloedsuikerspiegel te reguleren, bij anderen helpt het bij gewichtsbeheersing, pijnverlichting, depressie of algemeen welzijn. Hierdoor is er veel interesse om meer te weten over hoe cannabis diabetes kan beïnvloeden, zowel positief als negatief. Dit is onderzocht in een aantal epidemiologische studies (de studie en analyse van de patronen, oorzaken en effecten van gezondheid en ziektetoestanden). Een Amerikaans onderzoek suggereerde dat huidig marihuanagebruik gepaard ging met lagere insulinespiegels en een grotere insulinegevoeligheid (beide duiden op een goede controle over de bloedsuikerspiegel) bij 4.657 deelnemers. Een andere studie toonde aan dat er geen verband was tussen marihuanagebruik en diabetes bij 3.034 deelnemers, maar er was een groter risico op prediabetes (het stadium voorafgaande aan diabetes waar hogere dan normale bloedsuikers worden waargenomen) in een longitudinale studie onder 3151 deelnemers. Een andere longitudinale studie onder 17.967 deelnemers in Zweden vond geen verband tussen cannabisgebruik en diabetes type 2. Evenzo bleek uit een kleinere studie (30 proefpersonen) dat er bij cannabisrokers geen verschillende plasmaspiegels van glucose of insuline werden aangetroffen. Als we al deze onderzoeken in overweging nemen, lijkt het erop dat het roken van cannabis/marihuana neutraal of gunstig is bij diabetes. In feite suggereerde een meta-analyse (een studie die de statistieken van verschillende studies combineert) dat het roken van cannabis een mogelijk beschermend effect zou hebben bij diabetes.

Gecontroleerde klinische onderzoeken met op cannabinoïden gebaseerde geneesmiddelen bij diabetespatiënten

De beste manier om te bewijzen dat een geneesmiddel werkt, is door het te testen in gecontroleerde klinische onderzoeken bij de relevante patiëntenpopulatie. Tot op heden is dit voor op cannabinoïden gebaseerde geneesmiddelen bij diabetes op twee gebieden onderzocht: CB₁-receptorblokkade (Rimonabant/Accomplia) voor gewichtsverlies en diabetes, en vermindering van diabetische pijn (neuropathie) door ∆9-terahydrocannabinol (THC, in de vorm Nabilone/Cesamet), het roken van THC of Sativex (een combinatiegeneesmiddel met THC en CBD dat is goedgekeurd voor gebruik bij multiple sclerose).

De CB₁-receptor is een van de belangrijkste doelwitten van de celmembraaneiwitten van de van planten afgeleide chemische stof ∆9-terahydrocannabinol (THC) en van de verbindingen die we in ons lichaam maken, endocannabinoïden genaamd. Endocannabinoïden werden pas in het begin van de jaren negentig ontdekt en sindsdien hebben we geleerd dat het endocannabinoïde systeem een belangrijke reeks chemische boodschappers, enzymen en receptoren bevat die veel lichaamsfuncties beheersen. Een daarvan is het stimuleren van de eetlust (vooral bekend als de 'munchies' bij het roken van cannabis), en we weten dat dit wordt veroorzaakt door het activeren van de CB₁-receptor. Een interessante ontdekking is dat ratten die de CB₁-receptor missen (door genetische modulatie) worden beschermd tegen de ontwikkeling van obesitas en diabetes type 2, wat het belang aantoont van deze receptor bij het reguleren van het lichaamsgewicht en metabolisme. Met deze kennis ontwikkelde Sanofi het medicijn Rimonabant dat de CB₁-receptor blokkeert, gebaseerd op de theorie dat het blokkeren van de CB₁-receptor de voedselopname en het lichaamsgewicht zou verminderen. Rimonabant werd goedgekeurd in 2006 en bleek een effectief medicijn voor gewichtsverlies te zijn. Het bleek ook positieve effecten te hebben bij diabetespatiënten. Verschillende grootschalige gecontroleerde klinische onderzoeken toonden aan dat Rimonabant de bloedsuikerspiegel en de controle van diabetes verbeterde, geassocieerd met verbeteringen in andere metabole parameters zoals cholesterolwaarden en middelomtrek. Ondanks deze positieve effecten van het medicijn werd Rimonabant in 2008 van de markt gehaald uit veiligheidsoverwegingen vanwege de bijwerkingen van depressie en zelfmoordgedachten. Echter, het concept dat het blokkeren van de CB₁ effectief is bij diabetes wordt echter nog steeds onderzocht. Farmaceutische bedrijven en wetenschappers kijken nu naar perifeer beperkte geneesmiddelen (dat wil zeggen een CB₁-blokker die niet in de hersenen terechtkomt) in rattenmodellen van diabetes. Deze laten tot nu toe veelbelovende resultaten zien, maar zullen hopelijk niet dezelfde bijwerkingen hebben.

Pijn is een langdurige complicatie van diabetes waarbij patiënten zenuwbeschadiging door het hele lichaam ontwikkelen, diabetische neuropathie genaamd. Deze pijn is soms moeilijk te behandelen met conventionele pijnstillers. Omdat pijn een veel voorkomende reden is dat patiënten zelfmedicatie gebruiken met cannabis, hebben sommige onderzoekers onderzocht of cannabinoïden hierbij een rol kunnen spelen bij diabetes. De eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie op dit gebied, gepubliceerd in 2010, toonde aan dat Sativex (een combinatie van THC en CBD, de twee belangrijkste chemische stoffen die in de cannabisplant worden aangetroffen) geen significant effect had op pijn bij 30 patiënten die gerandomiseerd waren voor Sativex of placebo. Een open-label vervolgonderzoek (waarbij de patiënten weten welk medicijn ze gebruiken) met 380 patiënten die gedurende 38 weken Sativex gebruikten, toonde echter aan dat de meerderheid van de patiënten gunstige effecten beleefde op de pijn, slaap en een globale indruk van verandering (zich over het algemeen beter voelen). THC alleen, in de vorm van het medicijn Nabilone (behandeling van 4 weken), bleek ook effectief te zijn in het verminderen van pijn bij 13 diabetespatiënten in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Een vergelijkbaar resultaat werd onlangs geobserveerd na het roken van THC in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over studie bij 16 patiënten, die een vermindering van pijncomplicaties bij diabetes liet zien. In dierstudies verminderen andere synthetische CB₁-agonisten ook de pijn in diabetesmodellen. Alles bij elkaar suggereren deze kleine onderzoeken bij mensen dat diabetische pijn kan worden behandeld met THC of een THC: CBD-combinatie, hoewel grotere onderzoeken op meerdere locaties nodig zijn om dit te bevestigen. Gegevens uit dierstudies (hieronder besproken) suggereren dat cannabinoïden die de CB₂-receptor activeren ook kunnen helpen bij het verminderen van aan diabetes gerelateerde pijn, hoewel dit nog moet worden getest bij mensen.

Een andere studie, gepubliceerd in 2016, heeft op cannabinoïden gebaseerde medicijnen bij diabetes onderzocht, waarbij tetrahydrocannabivarine (THCV) en CBD alleen of in combinatie werden onderzocht. Deze kleine, dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie toonde aan dat THCV alleen (5 mg twee keer per dag) de bloedsuikerspiegel verlaagt, maar CBD (100 mg twee keer per dag) had geen effect op verschillende markers van diabetes. THCV is een interessante verbinding omdat het ook heeft aangetoond dat het de insulinegevoeligheid verbetert, de eetlust vermindert en gewichtsverlies veroorzaakt in dierstudies, wat suggereert dat er meer onderzoek met deze verbinding moet worden uitgevoerd bij diabetespatiënten.

Preklinische dier- en celstudies suggereren dat op cannabinoïden gebaseerde therapieën een positief effect kunnen hebben bij diabetes

Naast de bovenstaande klinische onderzoeken wordt er momenteel in het laboratorium veel onderzoek gedaan in cel-, weefsel- en dierstudies om verder te onderzoeken of nieuwe op cannabinoïden gebaseerde geneesmiddelen effectief kunnen zijn bij de behandeling van diabetes.

Sinds 2006 zijn er veel studies gepubliceerd die aantonen dat een CBD-behandeling veel aspecten van diabetes en de bijbehorende complicaties in diermodellen verbetert. In modellen met ratten en muizen met diabetes type 1 vermindert CBD de incidentie en progressie van de ziekte, vermindert pijn en temperatuurgevoeligheid, vermindert hartbeschadiging, vermindert ontsteking aan het netvlies en vermindert alvleesklierontsteking, waardoor de eilandjes van Langerhans waar insuline wordt geproduceerd, worden beschermd. In rattenmodellen met diabetes type 2 verbetert CBD ook de vasculaire functie. In cellen die worden blootgesteld aan hoge suikerspiegels vermindert CBD de oxidatieve stress en ontstekingsreactie. Dit bewijs suggereert allemaal dat CBD werkzaam kan zijn bij de behandeling van diabetes type 1 en type 2, hoewel de enige klinische studie tot nu toe geen effect heeft aangetroffen na een behandeling van 12 weken met CBD (100 mg, twee keer per dag) bij type 2 diabetespatiënten. Echter, als we deze dosis CBD vergelijken met de dosis CBD die effectief is gebleken in dierstudies, is de suggestie dat de dosis CBD die in dit klinische onderzoek werd gebruikt mogelijk te laag was en dat een dosisverhogingsonderzoek nodig is om hogere doses te testen (ter vergelijking, epileptische patiënten gebruiken dagelijks tot 1 gram CBD).

Zoals vermeld, vermindert het activeren van de CB₁-receptor met THC (in menselijke proeven) of met verschillende synthetische verbindingen (in dierstudies) de pijn en warmtegevoeligheid bij diabetische ratten. Dit kan ook worden bereikt door de endogene cannabinoïde tonus te verhogen door de afbraak van endocannabinoïden of hun transport te remmen. Door het gehalte aan endocannabinoïden te verhogen, kunnen ze zich binden met de CB₁-receptor. Geneesmiddelen die de afbraak van endocannabinoïden remmen, worden momenteel klinisch ontwikkeld en zullen in de toekomst mogelijk beschikbaar zijn voor pijnbestrijding.

Het andere belangrijke doelwit voor cannabinoïden in het lichaam is de CB₂-receptor, die een belangrijke rol speelt in het immuunsysteem. De CB₂-activering heeft ook tot gunstige effecten geleid in diermodellen van diabetes. CB₂-agonisten verbeteren de insulinegevoeligheid, verminderen hartbeschadiging, pijn, ontsteking en nierbeschadiging bij diabetes bij diermodellen. CB₂-agonisten moeten nog worden getest bij mensen met diabetes.

Naast CB₁ en CB₂ werken cannabinoïden ook op de weesreceptoren in het lichaam. Dit zijn receptoren in het lichaam waarvan we nog niet zeker weten welke chemische stof zich aan de receptor bindt. Tot nu toe zijn er aanwijzingen dat cannabinoïden zouden kunnen werken op GPR55 en GPR119, en van geneesmiddelen die zich aan deze receptoren binden, is vastgesteld dat ze de bloedglucose en insuline verlagen bij diabetische ratten. Dus dit kan een andere manier zijn waarop cannabinoïden een effect kunnen hebben op diabetes.

Conclusie

Epidemiologisch bewijs zou suggereren dat het roken van cannabis/marihuana een positief of neutraal effect zou hebben op diabetes. Een klein aantal gecontroleerde klinische onderzoeken bij mensen suggereert dat cannabinoïden een rol kunnen spelen bij diabetes in het beheersen van de bloedsuikerspiegel, pijn of andere symptomen die verband houden met diabetes, maar er zijn meer onderzoeken nodig om dit verder vast te stellen voordat nieuwe geneesmiddelen op dit gebied kunnen worden goedgekeurd. Op basis van het bewijs bij dieren dat in dit stadium beschikbaar is, bieden CBD, de perifere blokkade van de CB₁-receptor en activering van CB₂, GPR55 of GPR119 veelbelovende opties voor de behandeling van diabetes, die allemaal moeten worden getest bij mensen. Maar er is al veel bewijs dat suggereert dat dit een nieuw en interessant behandelingsgebied voor diabetespatiënten zou kunnen zijn.