Cannabinoïden en inflammatoire huidziekten

De huid is het grootste orgaan van het menselijk lichaam. Een van de belangrijkste functies is het beschermen van het lichaam tegen externe factoren. Ook is het de eerste verdedigingsbarrière van het lichaamseigen immuunsysteem. Andere belangrijke functies van de huid zijn het regelen van de lichaamstemperatuur, het in stand houden van het hydro-elektrolytisch evenwicht en het waarnemen van pijnlijke of aangename prikkels. Elke verandering in de werking of het uiterlijk van de huid kan belangrijke gevolgen hebben voor onze lichamelijke en geestelijke gezondheid. Veel van de problemen die optreden zijn beperkt tot de huid, maar in sommige gevallen kan de huid een aandoening vertonen die het hele lichaam aantast.

Ontwikkeling van dermatologische geneesmiddelen

Bijna 37% van de patiënten in de eerstelijnsgezondheidszorg heeft een acute of chronische huidziekte. Het is verbazingwekkend hoe weinig nieuwe geneesmiddelen worden ontwikkeld voor de behandeling van deze aandoeningen - met name de aandoeningen die het meest worden behandeld door dermatologen en andere artsen - in vergelijking met andere ziektebeelden. Een belangrijke reden waarom weinig farmaceutische bedrijven zich bezighouden met de ontwikkeling van geneesmiddelen voor huidziekten, is dat het rendement van dergelijke geneesmiddelen (vooral op de huid toe te dienen producten voor plaatselijke behandeling) relatief beperkt is in vergelijking met de markt voor geneesmiddelen voor andere aandoeningen, zoals hart- en vaatziekten (Eaglstein en Corcoran, 2011).

Een andere factor die de ontwikkeling belemmert van geneesmiddelen op basis van natuurlijke producten - en ook Cannabis sativa-preparaten - is het feit dat het in de meeste gevallen niet mogelijk is het intellectueel eigendom van het geneesmiddel afdoende te beschermen. Dit is een essentiële voorwaarde voor investeringen in de ontwikkeling van nieuwe farmaceutische geneesmiddelen voor welke toepassing dan ook. Het wekt dan ook geen verbazing dat de overgrote meerderheid van huidziekten, met name inflammatoire ziekten, worden behandeld met vrij verkrijgbare geneesmiddelen (parafarmaceutische producten) waarvan de doeltreffendheid in de meeste gevallen niet is bewezen.

Cannabinoïden in de dermatologie

Het uitwendig gebruik van Cannabis sativa L werd al in het oude China toegepast. Cannabispreparaten werden gebruikt voor de uitwendige behandeling van huiduitslag, zweren, wonden en haaruitval. Er zijn ook archeologische vondsten die erop wijzen dat de oude Egyptenaren topicale cannabispreparaten gebruikten om oogaandoeningen te behandelen en dat ze het toegepasten voor wondgenezing. In de Middeleeuwse Arabische geneeskunde werden cannabisbladeren gebruikt voor de behandeling van huidziekten zoals pityriasis en lichen planus. Meer recent, in het begin van de twintigste eeuw, vóór het verbod, was de verkoop van cannabistincturen in apotheken heel gewoon. Ze werden onder meer gebruikt voor de behandeling van eelt, blaasproblemen, menstruatiepijn en als hulpmiddel bij het afkicken van een opiumverslaving.

De huid herbergt alle elementen van het endocannabinoïde systeem, namelijk endocannabinoïde verbindingen (AEA en 2-AG), metabotrope (CB1R en CB2R) en ionotrope (TRPV-1) receptoren van cannabinoïden en de enzymen die betrokken zijn bij de synthese en het metabolisme van endocannabinoïden (bijv. FAAH en MAGL). De verschillende elementen van het endocannabinoïde systeem spelen een rol in belangrijke mechanismen van huidregulatie, zoals beheersing van de groei van de opperhuid en huidbijlagen, celoverleving, immuun- en ontstekingsreacties, de overdracht van zintuiglijke prikkels naar het centrale zenuwstelsel (pijn, jeuk) en de synthese van lipiden, om er maar een paar te noemen.

Ondanks dat cannabis al heel lang uitwendig wordt gebruikt en het begrip van het endocannabinoïde systeem van de huid is toegenomen, is het onderzoek naar het gebruik van cannabinoïden voor huidziekten een van de jongste onderzoeksgebieden op dit gebied en zijn de klinische gegevens over het gebruik van cannabis in de dermatologische praktijk nog uiterst beperkt. Desalniettemin zijn er steeds meer aanwijzingen voor het effect van cannabinoïden in de behandeling van inflammatoire huidziekten zoals psoriasis en atopische dermatitis, en voor de behandeling van auto-immuunziekten zoals sclerodermie, gekenmerkt door ontsteking en fibrose.

Psoriasis

Psoriasis is een van de meest voorkomende chronische inflammatoire huidziekten. De aandoening wordt gekenmerkt door hyperproliferatie en vervelling van keratinocyten, als gevolg van infiltratie van T-cellen en neutrofielen en de activering van dendritische cellen en macrofagen. Hoewel de pathogenese van psoriasis niet volledig wordt begrepen, zijn er sterke aanwijzingen dat de verstoorde werking van de immuuncellen in de huid, met name Th1- en Th17-cellen, een cruciale rol speelt bij de ontwikkeling van psoriasis.

Hoewel er momenteel alleen anekdotisch bewijs is over het gebruik van Cannabis sativa L-preparaten voor uitwendig gebruik bij psoriasis, zijn de therapeutische mogelijkheden van cannabinoïden die werken via CB2R en via mechanismen die niet afhankelijk zijn van de klassieke cannabinoïde receptoren zeer talrijk, gezien hun rol bij de regulering van Th1- en Th17-lymfocyten (Derakhshan en Kazemi, 2016). Ook is vastgesteld dat sommige fytocannabinoïden de proliferatie van keratinocyten remmen via andere routes dan CB1R en CB2R (Wilkinson en Williamson, 2007).

Atopische dermatitis

Atopische dermatitis (AD) is de meest voorkomende chronische inflammatoire huidziekte. De ziekte wordt veroorzaakt en verergerd door de wisselwerking tussen genetische, omgevings- en immunologische factoren. De klinische kenmerken van AD zijn onder meer een droge huid door het verlies van de epidermale barrière, erytheem, exsudatie, korstjes en lichenificatie. Daarnaast wordt AD gekenmerkt door intense jeuk die leidt tot veelvuldig krabben en infectie met stafylokokken. Er bestaat geen remedie voor AD en de behandeling is er vooral op gericht de symptomen (jeuk en dermatitis) te verminderen, verergeringen te voorkomen en het risico op huidinfecties tot een minimum te beperken. De standaardbehandeling van AD-patiënten bestaat uit ontstekingsremmende lokale preparaten met corticoïden en hydratatie van de huid, maar in ernstige gevallen kunnen patiënten een systemische behandeling nodig hebben met krachtige immunosuppressiva -zoals cyclosporine A of tacrolimus- en antibiotica om infectie door stafylokokkenbacteriën te voorkomen.

Er zijn momenteel tal van parafarmaceutische preparaten beschikbaar op basis van olie uit Cannabis sativa L-zaden, met name hennep, voor de behandeling van AD. Echter, ondanks de misleidende reclame die vaak wordt gebruikt om dergelijke producten op de markt te brengen, bevat hennepzaadolie geen cannabinoïden of andere bioactieve fenolverbindingen. De therapeutische werking ervan gaat dus niet verder dan die van elk ander preparaat met meervoudig onverzadigde vetzuren ter bevordering van de hydratatie van de huid.

Op basis van preklinische studies zouden cannabinoïden echter ook zeer geschikt zijn voor de therapeutische behandeling van AD (Ong PY, 2009; Wollenberg et al., 2014). In dit geval remmen selectieve CB1R-agonisten de activering van mastocyten en het vrijkomen van histamine. Daarnaast is aangetoond dat topische toepassing van anandamide-analogen huidontsteking vermindert in AD-diermodellen (Kim et al., 2015). Andere auteurs hebben gesuggereerd dat CB1R-expressie in keratinocyten een relevante rol speelt bij de instandhouding van de epidermale barrière (Gaffal et al., 2014). Ook is beschreven dat het vrijkomen van histamine uit CB2R de ontstekingsreactie van de huid remt die wordt veroorzaakt door IgE en intense spontane pruritus bij AD (Maekawa et al., 2006).

De antibacteriële werking van Cannabis sativa-preparaten en fytocannabinoïden zijn al tientallen jaren een bekend feit. Maar de antibacteriële werking van cannabinoïden THC, CBD, CBG en hun voorlopers (zuurvormen) tegen methicilline-resistente stafylokokken is pas recentelijk aangetoond (Appendino et al., 2008).

Er zijn bijna 100 cannabinoïden geïdentificeerd in de plant, samen met een groot aantal andere bioactieve samenstellingen, zoals fenolen en terpenen, die ook een sterke antioxiderende en ontstekingsremmende werking hebben (Hanuš et al., 2016; Russo, 2011). Verondersteld wordt dat de cannabinoïden en andere soorten samenstellingen synergetische effecten hebben die op elkaar inwerken. Dit zou verklaren waarom in sommige in vitro-studies betere resultaten zijn verkregen met extracten van de plant dan met zuivere geïsoleerde samenstellingen. Hoewel het gehalte aan cannabinoïden en andere soorten samenstellingen varieert per plantensoort, kan worden gesteld dat cannabinoïden aanzienlijke mogelijkheden bieden voor de behandeling van AD gezien hun ontstekingsremmende en antibacteriële eigenschappen.

Cannabinoïden en fibrose van de huid

Systemische sclerodermie (sclerose of SSc) is een zeldzame auto-immuunziekte met drie hoofdkenmerken: verstoorde werking van de fibroblasten, wat leidt tot een verhoogde afzetting van eiwitten uit de extracellulaire matrix, vasculopathie van de kleine vaten met weefselhypoxie tot gevolg, en een immuunrespons met productie van pro-inflammatoire cytokines en auto-antilichamen. SSc wordt gekenmerkt door een progressieve verdikking en fibrose van de huid, als gevolg van een overmatige ophoping van collageen. Deze verhardingen treden meestal het eerst op in de huid (gelokaliseerde - of beperkte - cutane SSc); bij verdere progressie van de ziekte kunnen ook inwendige organen worden aangetast (diffuse SSc). SSc begint met microvasculair letsel en ontsteking, gevolgd door de activering van fibroblasten, een belangrijke stap in de ontwikkeling van fibrose.

Recente gegevens tonen aan dat de genetische en farmacologische manipulatie van het endocannabinoïde systeem de fibrotische respons wijzigt. Ook CB1- en CB2-receptoren vertonen verschillende patronen in experimentele modellen van huidfibrose. Het blokkeren van CB1R verhindert de activering van fibroblasten en heeft een krachtig antifibrotisch effect (Marquart et al., 2010). De rol van CB1R als profibrotische receptor is ook bevestigd in knock-outmuizen voor vetzuur-amide-hydrolase (FAAH): verhoogde endocannabinoïde niveaus kunnen fibrose induceren via een CB1R-afhankelijke route. Anderzijds voorkomt activering van CB2R cutane fibrose en de infiltratie van weefselleukocyten in experimentele dermale fibrosemodellen (Akhmetshina et al., 2009). Het resultaat is dat JWH-133, een synthetische agonist van CB2R, de experimentele huidfibrose in muismodellen onderdrukt. Dit komt overeen met het feit dat de CB2R-knock-outmuizen gevoeliger zijn voor de ontwikkeling van fibrose (Balistreri et al., 2011). Ook is aangetoond dat PPARγ-agonisten de profibrotische respons afremmen door de TGFβ-signaleringsroute te remmen. Voorts is aangetoond dat duale agonisten van PPARγ/CB2R een krachtige anti-inflammatoire en anti-fibrotische activiteit vertonen in experimentele SSc-modellen (Del Río et al., 2016).

Referentielijst:

1. Akhmetshina, A. Dees C, Busch N, Beer J, Sarter K y cols. The cannabinoid receptor CB2 exerts antifibrotic effects in experimental dermal fibrosis. Arthritis and rheumatism 2009; 60:1129-1136.
2. Appendino G, Gibbons S, Giana A, Pagani A, y cols. Antibacterial cannabinoids from Cannabis sativa: a structure-activity study. J Nat Prod. 2008; 71:1427-30.
3. Balistreri E, Garcia-Gonzalez E, Selvi E, Akhmetshina A, y cols. The cannabinoid WIN55, 212-2 abrogates dermal fibrosis in scleroderma bleomycin model. Annals of the rheumatic diseases 2011; 70: 695-699.
4. Derakhshan N, Kazemi M. Cannabis for Refractory Psoriasis-High Hopes for a Novel Treatment and a Literature Review. Curr Clin Pharmacol. 2016; 11:146-7.
5. del Río C, Navarrete C, Collado JA, Bellido ML y cols. The cannabinoid quinol VCE-004.8 alleviates bleomycin-induced scleroderma and exerts potent antifibrotic effects through peroxisome proliferator-activated receptor-γand CB2 pathways. Sci Rep. 2016:18; 6:21703
6. Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat Rev Drug Discov. 2004; 3:771–784.
7. Eaglstein WH, Corcoran G. New drugs and new molecular entities in dermatology. Arch Dermatol. 2011 May;147(5):568-72.
8. Gaffal E, Glodde N, Jakobs M, Bald T y cols. Cannabinoid 1 receptors in keratinocytes attenuate fluorescein isothiocyanate-induced mouse atopic-like dermatitis. Exp Dermatol. 2014; 23:401-6.
9. Hanuš LO, Meyer SM, Muñoz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Phytocannabinoids: a unified critical inventory. Nat Prod Rep. 2016. 33:1357-1392.
10. Iannotti FA, Hill CL, Leo A, Alhusaini A y cols. Nonpsychotropic plant cannabinoids, cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD), activate and desensitize transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) channels in vitro: potential for the treatment of neuronal hyperexcitability. ACS Chem Neurosci. 2014; 19:1131-41.
11. Kim HJ, Kim B, Park BM, Jeon JE y cols. Topical cannabinoid receptor 1 agonist attenuates the cutaneous inflammatory responses in oxazolone-induced atopic dermatitis model. Int J Dermatol. 2015; 54:e401-8.
12. Maekawa T, Nojima H, Kuraishi Y, Aisaka K. The cannabinoid CB2 receptor inverse agonist JTE-907 suppresses spontaneous itch-associated responses of NC mice, a model of atopic dermatitis. Eur J Pharmacol. 2006; 542:179-83.
13. Marquart S, Zerr P, Akhmetshina A, Palumbo K y cols. Inactivation of the cannabinoid receptor CB1 prevents leukocyte infiltration and experimental fibrosis. Arthritis Rheum. 2010; 62:3467-76.
14. Ong PY. Emerging drugs for atopic dermatitis. Expert Opin Emerg Drugs. 2009; 14:165-79.
15. Russo EB. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br J Pharmacol. 2011. 163:1344-64.
16. Sido JM, Nagarkatti PS, Nagarkatti M. Role of Endocannabinoid Activation of Peripheral CB1 Receptors in the Regulation of Autoimmune Disease. Int Rev Immunol. 2015; 34:403-14.
17. Turcotte C, Blanchet MR, Laviolette M, Flamand N. The CB(2) receptor and its role as a regulator of inflammation. Cell Mol Life Sci. 2016; 73: 4449-4470.
18. Wilkinson JD, Williamson EM. Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mechanism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis. J Dermatol Sci. 2007; 45:87-92.
19. Wollenberg A, Seba A, Antal AS. Immunological and molecular targets of atopic dermatitis treatment. Br J Dermatol. 2014; 170 Suppl 1:7-11.