Cannabinoïden en onze huid

Onze huid is het grootste orgaan in ons lichaam; bij een volwassen persoon beslaat de huid ongeveer 2m² en weegt ongeveer 3,5 kilo. De huid vormt niet alleen de buitenste laag van ons lichaam, maar vervult ook veel vitale functies. Zonder de uitstekende beschermende functie van de huid zouden onze ingewanden letterlijk verdampen.

De huid heeft zoveel functies en is betrokken bij zoveel orgaansystemen dat we onze huid beter kunnen zien als een orgaan dat verbonden is met elk deel van ons lichaam, en niet alleen als een buitenlaag. Het functioneert als een waterdicht, isolerend schild en stelt het lichaam in staat om de interne homeostase te handhaven, zelfs bij extreme temperaturen, sterk zonlicht en harde wind. Onze huid maakt ook deel uit van het immuunsysteem waarmee we zijn geboren en vormt niet alleen een fysieke barrière. Het scheidt antibacteriële stoffen af die voorkomen dat ziekteverwekkers ons infecteren. Ook is onze huid bedekt met nuttige bacteriën die veel verbazingwekkende dingen doen, zoals het aanmaken van vitamine D. We kunnen onze huid ook zien als een onderdeel van ons zenuwstelsel, aangezien elke vierkante millimeter boordevol zenuwcellen zit die fungeren als een enorme sensor voor allerlei verschillende stimuli uit onze omgeving en deze berichten doorsturen naar de hersenen.

Onze huid is ook niet één laag, maar bestaat uit drie lagen: epidermis of opperlaag, dermis of lederlaag, en subcutis of onderhuids bindweefsel. De buitenste laag wordt de epidermis genoemd en bestaat voornamelijk uit cellen die we keratinocyten noemen. Deze cellen bevatten veel van het eiwit keratine. Keratinocyten vormen verschillende lagen die constant naar buiten groeien terwijl de buitenste cellen afsterven en afschilferen. Het duurt ongeveer vijf weken voordat nieuw cellen hun weg naar de oppervlakte hebben gevonden. Zelfs deze buitenste laag van de huid is uitgerust met immuunfuncties, zoals de Langerhans-cellen die het immuunsysteem waarschuwen voor virussen, allergenen en andere mogelijke bedreigingen. De dermis is de middelste laag van de huid en geeft het kracht en elasticiteit dankzij collageen- en elastinevezels. Bloedvaten helpen hier de lichaamstemperatuur te reguleren door de bloedstroom naar de huid te vergroten om warmte te laten ontsnappen, of de bloedstroom juist te beperken als het koud is. Deze laag zit boordevol neuronen, en de grote hoeveelheid zenuwvezels en receptoren nemen gevoelens waar, zoals aanraking, temperatuur en pijn, en geven deze door aan de hersenen. De dermis is ook de laag waar de haarzakjes en klieren zich bevinden. De binnenste laag van de huid is de subcutis, die voornamelijk bestaat uit vetcellen en bindweefsel. Hier wordt het meeste lichaamsvet opgeslagen. De onderhuidse laag fungeert als isolatie om je inwendige organen en spieren te beschermen tegen schokken en temperatuurveranderingen.

Een andere zeer belangrijke functie van de huid die vaak over het hoofd wordt gezien is het opnamevermogen. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de huid verschillende chemicaliën kan opnemen en deze naar onze bloedbaan kan transporteren. Eigenlijk moeten we alle stoffen die onze huid aanraken beschouwen als 'voedsel'. Onze huid is zeer doorlaatbaar, maar de gezichtshuid is nog veel meer doorlaatbaar, en onze oksels en genitaliën hebben een absorptiecapaciteit van 100%. Een studie onderzocht bijvoorbeeld de opnamesnelheid van chemicaliën in drinkwater door de huid. Het toonde aan dat de huid gemiddeld 64% van de totale verontreinigingen in water absorbeerde. Andere onderzoeken hebben aangetoond dat de huid 100% van ingrediënten in parfums absorbeerde. Dit onderstreept het belang van de producten die we kiezen die in aanraking komen met onze huid of die we op onze huid aanbrengen.

Het endocannabinoïde systeem (ECS) van de huid

We weten dat het endocannabinoïde systeem (ECS) een vitale rol speelt in de homeostase van het lichaam. Uit recente onderzoeksgegevens blijkt dat het ook van cruciaal belang is voor de gezondheid van de huid door de homeostase en beschermingsfunctie te behouden: de ontregeling ervan lijkt een rol te spelen bij verschillende huidaandoeningen. Alle elementen van het ECS zijn aanwezig in de huidlagen. Van alle endocannabinoïden zijn anandamide (N-arachidonoylethanolamide, AEA) en 2-arachidonoylglycerol (2-AG) het meest bestudeerd in de huid en zijn aangetroffen in de keratinocyten en fibroblasten. Andere minder bekende endocannabinoïden, zoals N-palmitoyl ethanolamide (PEA), N-alpha-linolenoyl ethanolamide (ALEA) N-linoleoyl ethanolamide (LEA), N-oleoyl ethanolamide (OEA), N-stearoyl ethanolamide (SEA), N-eicosapentaenoyl ethanolamide (EPEA) en N-docosahexaenoyl-ethanolamide (DHEA) zijn ook in de huid aangetroffen. De enzymen die endocannabinoïden synthetiseren en afbreken, zoals DAGL, FAAH en MAGL, zijn ook aanwezig in verschillende soorten huidcellen.

Bovendien worden zowel de CB1- als CB2-cannabinoïdereceptoren aangetroffen in epidermale keratinocyten, huidzenuwvezels, dermale cellen, melanocyten, eccriene zweetklieren en haarzakjes. Andere receptoren die ook deel uitmaken van het bredere ECS, ook het endocannabinoïdoom genoemd, zijn van vitaal belang voor de gezondheid van de huid, zoals TRP- en PPAR-receptoren. De activering van deze receptoren is betrokken bij veel verschillende functies, zoals de vorming en instandhouding van de huidbarrière, celgroei, celdifferentiatie en immunologische, neurologische en ontstekingsprocessen.

Figuur 1: Schematische weergave van de belangrijkste componenten van het ECS in de verschillende cellulaire compartimenten van de huid (Baswan et al., 2020)

Wat doen fytocannabinoïden voor onze huid?

Een goed functionerend ECS is van vitaal belang voor de complete gezondheid van ons lichaam en onze geest, inclusief onze huid. De ontregeling of disfunctie van het ECS van de huid is in verband gebracht met verschillende huidaandoeningen, zoals atopische dermatitis, jeuk, acne, psoriasis, haargroei/-verlies, hyper-/hypopigmentatie en nog veel meer. Vanwege de belangrijke regulerende functie van het ECS in de huid wordt de toepassing van lokale cannabinoïden overwogen voor aandoeningen en ter bevordering van de gezondheid van de huid in het algemeen. Het potentieel van het plaatselijke gebruik van cannabidiol of CBD is tot nu toe het meest bestudeerd.

CBD is geen gemakkelijk molecule om in alle huidlagen door te laten dringen: het heeft een molecuulgewicht van 314,46 Da en een hoge log P-waarde (lipide/waterverdeling) van ~6,3. Daarom brengt het gebruik van CBD via een transdermale toediening enkele uitdagingen met zich mee. Om deze te overwinnen, is het erg belangrijk om de juiste dragersystemen en penetrators (terpenen) te gebruiken. Het is bewezen dat ethosomale dragers en hydroalcoholische gels effectief zijn bij het afleveren van CBD in de huidlagen. Veel verschillende stoffen zijn gebruikt om de huidpenetratie te versterken. Neem een kijkje bij uw cosmeticaproducten en u vindt onder meer: sulfoxiden, pyrrolidonen, ureum, ethanol, 2-propanol, caprylalcohol, propyleenglycol, glycerol en vele andere stoffen. Plantaardige terpenen (die overvloedig voorkomen in essentiële oliën) zijn efficiënte versterkers die de percutane absorptie van verschillende stoffen in een topische formulering in de onderste huidlagen bevorderen. Terpenen (inclusief die aanwezig zijn in cannabis) vergemakkelijken de effectieve permeatie van zowel hydrofiele als lipofiele stoffen, zoals cannabinoïden, dus moeten ze worden toegepast in producten met cannabinoïden voor plaatselijk uitwendig gebruik.

Onze huid wordt blootgesteld aan veel omgevingsfactoren/stressoren en is ook onderhevig aan de vorming van een groot aantal reactieve zuurstofsoorten (ROS) die betrokken zijn bij verschillende huidaandoeningen en huidveroudering. Een gezonde huid heeft talrijke afweermechanismen om de ROS op te vangen en te neutraliseren, want oxidatieve stress kan de cellen beschadigen. Er zijn twee hoofdregulatoren van het cellulaire antioxidantafweersysteem: NRF2 (nucleaire factor erytroïde 2-achtige 2) en PPAR-γ. Er is aangetoond dat CBD de expressie van HMOX1 induceert, het stress-geïnduceerde enzym hemeoxygenase1 (HMOX1) dat een van de belangrijkste NRF2-doelgenen is en dat antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen vertoont. CBD bleek ook de huidcellen binnen te dringen en de oxidatieve stressrespons als gevolg van UVB-straling in evenwicht te brengen. Ook was het effectief in het beschermen van de membraanintegriteit van huidcellen. CBD kan ook PPAR-γ activeren met een overeenkomstige afname in de niveaus van NFkB. Zowel het HMOX1-enzym als de PPAR-γ-receptor hebben een sterke cytoprotectieve rol, met ontstekingsremmende, antioxiderende en anti-apoptotische eigenschappen. Behandelingen die hun expressie reguleren zouden gunstig kunnen zijn voor huidaandoeningen die worden gekenmerkt door ontstekingen en keratinestoornissen, zoals atopische dermatitis.

Het vermogen van de huid om schade te herstellen is ook van vitaal belang en kan bij een aantal huidziekten verstoord raken. Weefselbeschadiging veroorzaakt meestal een ontstekingsreactie die leidt tot een zwelling, pijn, irritatie en gevoeligheid van perifere weefsels. Als dit niet wordt verholpen, kan het chronische pijn en wonden veroorzaken. Wondgenezing is een ingewikkeld proces dat drie overlappende fasen omvat: ontsteking, proliferatie of regeneratie en rijping/weefselremodellering. Het complexe proces van wondgenezing wordt beïnvloed door het ECS, dat vooral de epidermale proliferatie en differentiatie en huidontsteking moduleert. Fytocannabinoïden produceren hun wondgenezende effecten via meerdere mechanismen, zoals de activering van CB1- en/of CB2-receptoren, de upregulatie van ontstekingsremmende factoren, indirecte activering van TRPV1- en epidermale groeifactorreceptoren en remming van het FAAH-enzym. Er zijn een aantal onderzoeken die specifiek hebben gekeken naar wondgenezing en het plaatselijke gebruik van cannabinoïden: één onderzoek bestudeerde patiënten met Epidermolysis bullosa (een zeldzame huidaandoening die wordt gekenmerkt door pijn en blaarvorming) en ontdekte dat patiënten die uitwendige plaatselijke CBD gebruikten, een snellere wondgenezing hadden met minder blaarvorming en een afname van de pijn. Onderzoek heeft aangetoond dat topisch gebruik van cannabisextracten gestandaardiseerd met een 5% CBD-behandeling resulteerde in de upregulatie van 26 genen die betrokken zijn bij ontstekingsroutes, waaronder chemokinen zoals CXCL8 en CXCL10, interleukinen zoals IL-17C en IL-1B en VEGF-A in menselijke keratinocyten en fibroblastcellen. In dezelfde cellen reguleerde het cannabisextract de expressie van genen die een rol spelen bij wondgenezing, ontsteking en matrixremodellering: CBD alleen produceert enige effecten op genexpressie, maar niet zo krachtig als de gestandaardiseerde extracten.

Atopische dermatitis (AD) is een van de meest voorkomende huidaandoeningen. Het wordt gekenmerkt door chronische huidontsteking die meerdere oorzaken kan hebben, zoals omgevingsfactoren, beschadiging van de beschermende functie van de huid, onbalans in het microbioom, genetische aanleg en een veranderde immuunrespons. Van fytocannabinoïden is aangetoond dat ze meer dan één onderliggend mechanisme kunnen moduleren. CBD bleek ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen te vertonen en kan de downregulatie van het FAAH-enzym veroorzaken (degradeert anandamide), waardoor jeuk afneemt. De onbalans van het huidmicrobioom is ook erg belangrijk bij AD; met name de overmatige groei van Staphylococcus aureus (S. aureus) en vorming van biofilms kunnen aanzienlijk bijdragen aan de hevigheid van de dermatitis. De antimicrobiële en antibiofilmactiviteit van cannabinoïden en terpenen zoals myrceen, αpineen en β-caryofylleen lijken een groot potentieel te hebben voor het herstellen van het huidmicrobioom en het bevorderen van een gezonde huid.

Acne is een andere huidaandoening waar veel mensen last van hebben; het komt voor bij ongeveer 85% van de jongeren tussen de 12 en 24 jaar. De belangrijkste factoren die een rol spelen bij het ontstaan van acne zijn overproductie van talg, de ongewenste proliferatie van sebocyten, bacteriële overgroei en ontsteking. Het ECS is betrokken bij veel aspecten van een gezonde huid, waaronder lipogenese. Van anandamide is bijvoorbeeld aangetoond dat het de productie van lipiden in menselijke sebocyten stimuleert bij lage concentraties, maar apoptose induceert bij hogere niveaus. Verschillende in-vitro onderzoeken wijzen op het potentieel van CBD als een nieuwe therapeutische optie bij mensen met acne doordat het inwerkt op functies die verband houden met talgproductie, sebocytproliferatie en ontsteking. CBD heeft een regulerend effect op de functie van de talgklieren en vermindert de overmatige lipidesynthese, bij bepaalde doseringen. Het anti-proliferatievermogen van CBD bleek ook effectief te zijn bij een huid met overmatige proliferatie van sebocyten. CBD onderdrukte het aantal cellen niet boven het startaantal, maar verminderde de algehele proliferatie van sebocyten aanzienlijk. Het ontstekingsremmende effect van CBD speelt ook een belangrijke rol bij acne. Uit onderzoek is ook gebleken dat CBD hielp bij het voorkomen van pro-acnemediatoren zoals TNF-α, IL−1B en IL6. Zoals het geval is met AD, is het microbioom ook een grote factor die bijdraagt aan de onbalans van acne in de huid. De bacterie Cutibacterium acnes (C. acnes), voorheen bekend als Propionibacterium, wordt vaak in verband gebracht met acne. En de overmatige groei van C. acnes is gekoppeld aan de hevigheid van de acne. Een heel plantenextract van hennep werd getest op de antimicrobiële effecten op C. acnes en bleek uitstekende antimicrobiële effecten tegen deze bacterie te vertonen. Naast cannabinoïden bevatten hele plantenextracten ook veel terpenen waarvan is aangetoond dat ze een antimicrobieel effect hebben op C. acnes. De anti-lipogene, anti-proliferatieve, ontstekingsremmende en antimicrobiële eigenschappen van fytocannabinoïden maken deze tot uitstekende kandidaten in de behandeling van acne.

Conclusies

De huid is een indrukwekkend orgaan: het is een luchtdichte, waterdichte en flexibele barrière tussen de buitenwereld en onze innerlijke biochemie. Het belang van de ECS bij het in stand houden van de goede functie van onze huid mag niet worden onderschat. De homeostase van de huid wordt in stand gehouden door een goed functionerend ECS, en veel dermatologische aandoeningen zijn gekoppeld aan een disfunctie van het ECS. Het plaatselijke uitwendige gebruik van cannabinoïden lijkt veelbelovend in de behandeling van veel huidaandoeningen, zoals atopische dermatitis, acne en wondgenezing, en vele andere symptomen, zoals zwelling, pijn en jeuk. Cannabinoïden hebben een grote hoeveelheid gunstige effecten, variërend van antioxidatief, ontstekingsremmend, antimicrobieel, anti-lipogeen, antiproliferatief tot immunomodulerend en neuroprotectief. Deze hebben invloed op de gezondheid van onze huid en haar vermogen om een gezonde barrièrefunctie te behouden. Hoewel er al veel onderzoek is gedaan, moet er nog veel worden bestudeerd over de complexiteit van de interacties van cannabinoïden met de huidlagen en andere systemen in het lichaam. Cannabinoïden zijn zeer veilige stoffen en worden goed verdragen bij zowel uitwendig als inwendig gebruik. Ze leveren ook een belangrijke bijdrage aan onze gemoedstoestand en het vermogen om met stress om te gaan. Dit zijn ook zeer belangrijke aspecten die een gezonde en fraaie huid bevorderen. Daarnaast zijn cannabinoïden een van de zeldzame echte anti-verouderingsmoleculen, omdat ze het enzym telomerase vertragen, dat de telomeren verkort. Telomeren zijn de uiteinden van de chromosomen, die fungeren als biologische klokken. Bij elke celdeling gaat een deel van de telomeer verloren, waardoor deze korter wordt bij veroudering. Als ze te kort worden, kunnen de chromosomen zich niet meer delen en sterft de cel af. Dus de lengte van de telomeren bepaalt onze celbiologische leeftijd. Veel anti-verouderingsbehandelingen, zelfs gen-therapieën, richten zich op het telomerase-enzym dat deze telomeren verkort. De cannabinoïden die dit enzym vertragen, dragen aanzienlijk bij aan een jonger lichaam. Dit proces begint van binnenuit en manifesteert zich in een gezonde, stralende huid.

Literatuurbronnen:

Baswan SM, Klosner AE, Glynn K, Rajgopal A, Malik K, Yim S, Stern N. Therapeutic Potential of Cannabidiol (CBD) for Skin Health and Disorders. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2020 Dec 8;13:927-942. doi: 10.2147/CCID.S286411. PMID: 33335413; PMCID: PMC7736837.

Bíró T, Tóth BI, Haskó G, Paus R, Pacher P. The endocannabinoid system of the skin in health and disease: novel perspectives and therapeutic opportunities. Trends Pharmacol Sci. 2009 Aug;30(8):411-20. doi: 10.1016/j.tips.2009.05.004. Epub 2009 Jul 14. PMID: 19608284; PMCID: PMC2757311.

Brown et al. The role of skin absorption as a route of exposure for volatile organic compounds (VOCs) in drinking water. Am J Public Health. 1984 May; 74(5): 479–484.

Correia-Sá I, Paiva A, Carvalho CM, Vieira-Coelho MA. Cutaneous endocannabinoid system: Does it have a role on skin wound healing bearing fibrosis? Pharmacol Res. 2020 Sep;159:104862. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104862. Epub 2020 May 23. PMID: 32454223.

Herman A, Herman AP. Essential oils and their constituents as skin penetration enhancer for transdermal drug delivery: a review. J Pharm Pharmacol. 2015 Apr;67(4):473-85. doi: 10.1111/jphp.12334. Epub 2014 Dec 31. PMID: 25557808.

Kasting and Kretsos.Skin Pharmacol Physiol 2005;18:55-74

Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, Muhl D, Gerth CW, Hoyer C, Klosterkötter J, Hellmich M, Koethe D. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry. 2012 Mar 20;2(3):e94. doi: 10.1038/tp.2012.15. PMID: 22832859; PMCID: PMC3316151.

Río CD, Millán E, García V, Appendino G, DeMesa J, Muñoz E. The endocannabinoid system of the skin. A potential approach for the treatment of skin disorders. Biochem Pharmacol. 2018 Nov;157:122-133. doi: 10.1016/j.bcp.2018.08.022. Epub 2018 Aug 20. PMID: 30138623.

Robinson et al. The Importance of Exposure Estimation in the Assessment of Skin Sensitization risk. Contact Dermatitis 2000; 42:251-259.