Door Cristina Sánchez
Cristina Sánchez is een vaste docente biochemie en moleculaire biologie aan de Complutense Universiteit in Madrid. Haar onderzoek richt zich op de studie van het endocannabinoïde systeem in de oncologie. Het uiteindelijke doel is om de antitumorale werking van cannabinoïden bij borstkanker in moleculaire termen te begrijpen en deze voor klinische doeleinden te gebruiken. Cristina was de wetenschappelijk secretaris van de Spaanse Vereniging voor Cannabinoïdenonderzoek en is nog steeds lid van het raad van bestuur. Ze was een van de oprichtsters van het onlangs opgerichte Spaanse Observatorium voor Medicinale Cannabis en is momenteel de secretaris.
Steeds meer mensen wenden zich tot cannabis in een zoektocht naar een aanvullende of alternatieve therapeutische optie voor de behandeling van hun aandoeningen of klachten. Een van de meest gestelde vragen is of ze cannabis kunnen gebruiken tijdens conventionele behandelingen.
Kankerpatiënten stellen vaak de specifieke vraag of cannabis kan worden gebruikt tijdens de behandeling met chemo-, immuno-, hormoon- en radiotherapie. Helaas zijn er nog niet genoeg klinische onderzoeken uitgevoerd om een stellig antwoord hierop te kunnen geven. In deze situaties worden patiënten voor de keuze geplaatst om te wachten op de resultaten van hoogwaardige klinische onderzoeken (zonder überhaupt te weten wie er bereid is om dergelijk onderzoek uit te voeren of wanneer) of om de reeds bekende en potentiële risico's en voordelen af te wegen en dienovereenkomstig te handelen. In dit artikel proberen we de huidige beschikbare informatie samen te vatten, zodat patiënten en artsen op individuele basis de beste beslissing kunnen nemen.
Medicinaal gebruik van cannabis bij kankerpatiënten
Kankerpatiënten kijken naar cannabis met twee verschillende, maar niet noodzakelijkerwijs elkaar uitsluitende, doelstellingen: het verlichten van de bijwerkingen van de kankertherapie en het bestrijden van de tumor. Met betrekking tot het eerste doel is klinisch aangetoond dat THC misselijkheid, overgeven en verlies van eetlust die worden veroorzaakt door chemotherapie voorkomt1. In veel gevallen zijn de bijwerkingen van chemotherapie zo hevig dat patiënten de behandeling staken. Cannabis heeft ook andere erkende eigenschappen die van groot belang zijn voor kankerpatiënten: het werkt als pijnstiller, anxiolyticum (vermindert angst en onrust) en slaapverwekker1. Meer recent hebben mensen met kanker zich ook tot cannabis gewend vanwege de vermeende antitumorale effecten. Hoewel het waar is dat van bepaalde cannabinoïden is aangetoond dat ze dergelijke reacties vertonen in verschillende kankervormen in dierproeven2, zijn er nog geen gecontroleerde klinische onderzoeken gedaan die deze waarnemingen bij mensen bevestigen. Vanwege het hoge veiligheidsprofiel, gebruiken duizenden kankerpatiënten over de hele wereld cannabis in een poging om de verspreiding van de ziekte te stoppen of zelfs helemaal te elimineren. In elk van de twee gevallen (de palliatieve of antitumorale effecten) is een van de eerste vragen die patiënten stellen of het veilig is om conventionele therapie (chemotherapie, immunotherapie, hormoontherapie en radiotherapie) te combineren met cannabis.
Wat suggereren de preklinische onderzoeken?
Experimenten die in de afgelopen jaren zijn uitgevoerd met tumorcelculturen en dierproeven op het gebied van kanker suggereren dat een combinatie van cannabinoïden en standaard antitumortherapie beter zou kunnen werken dan elk van de twee aanpakken afzonderlijk. Een groot percentage van kankerpatiënten ondergaat chemotherapie. Deze behandeling richt zich op de cellen die zich verspreiden in het lichaam en probeert de celdeling te blokkeren en de cellen te doden. Dit kan worden bereikt met verschillende algemene strategieën. De meest gebruikelijke strategie is om het proces van de duplicatie van het genetisch materiaal in de cellen te verstoren en de reorganisatie van het cytoskelet of celskelet te blokkeren (het celskelet is de interne steiger die vorm geeft aan de cel, laat bewegen en de fysieke scheiding van twee dochtercellen in de celdelingsprocessen regelt). De middelen voor het blokkeren van de duplicatie van het DNA van de tumorcellen zijn zeer gevarieerd. Ze omvatten onder andere verbindingen met alkylgroepen (zoals temozolomide), bruggen tussen DNA-ketens (zoals cisplatine), analogen van hun structurele componenten (zoals 5-fluorouracil of 5-FU) en remmers van de mechanismen die de topologie van het DNA behouden tijdens het celdelingsproces (zoals irinotecan). Preklinische onderzoeken tonen aan dat cannabinoïden niet alleen de antitumorale werking van veel leden van deze families niet belemmeren, maar deze juist versterken. Bijvoorbeeld, 5-FU is veel effectiever in het verminderen van de levensvatbaarheid van colorectale kankercellen in culturen wanneer het wordt gecombineerd met de cannabinoïde agonist HU-2103. In dezelfde lijn heeft de groep van Guillermo Velasco aan de Complutense Universiteit beschreven hoe een combinatie van temozolomide en Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) in een dierproef met glioblastoom een grotere remming van de tumorgroei veroorzaakt dan elk van de twee behandelingen apart4. Voor geneesmiddelen die zich richten op het cytoskelet van de delende cellen is aangetoond dat paclitaxel synergetische effecten heeft wanneer het wordt gecombineerd met de endocannabinoïde anandamide. In een celmodel van maagkanker resulteerde een combinatie van de twee verbindingen een grotere celsterfte door apoptose dan elk van de twee verbindingen apart5.
Naast chemotherapie krijgen veel kankerpatiënten een radiotherapiebehandeling. Dit houdt in dat de tumorcellen worden blootgesteld aan hoogenergetische straling om veranderingen te veroorzaken die de celdeling stopt en de cellen doodt. Net als bij chemotherapie, is er preklinisch bewijs dat suggereert dat cannabinoïden tumoren vatbaarder kunnen maken voor dit type behandeling. Zo toonden Scott en zijn medewerkers aan dat een combinatie van submaximale doseringen (d.w.z doseringen die op zichzelf een licht antitumoraal effect uitoefenen) van THC + cannabidiol (CBD) en bestraling, leidde tot een dramatische vermindering van de groei van glioblastomen in muizen6.
Wat het onderzoek bij mensen aangeeft
Tot op heden is er slechts één klinisch onderzoek uitgevoerd dat specifiek het gecombineerde effect van cannabinoïden en een antitumoraal middel heeft geanalyseerd. Deze studie, uitgevoerd in ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk en Duitsland bij patiënten met terugkerend glioblastoom, analyseerde de veiligheid en effectiviteit van de combinatie van temozolomide en Sativex, een cannabinoïde medicijn dat ongeveer dezelfde hoeveelheden THC en CBD bevat:
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01812616?term=sativex+temozolomide&rank=2).
Hoewel de resultaten van het onderzoek nog moeten worden gepubliceerd, lijkt een persbericht van de promotor (GW Pharmaceuticals) aan te geven dat er geen negatieve geneesmiddelinteracties waren:
Hoewel dit het enige klinische onderzoek is dat specifiek is opgezet om de veiligheid van gecombineerde behandelingen te analyseren, is het belangrijk te benadrukken dat er veel onderzoeken zijn uitgevoerd met medicinale cannabinoïden bij oncologische populaties na conventionele antitumorbehandelingen. Bijvoorbeeld, alleen al met Sativex zijn er reeds zeven klinische onderzoeken uitgevoerd om het effect hiervan op oncologische pijn bij kankerpatiënten te analyseren. Geen van de proefpersonen meldde negatieve interacties tussen de medicijnen. Ook zijn er geen negatieve effecten waargenomen die verband houden met de combinatie van geneesmiddelen in andere tests die zijn uitgevoerd om het pijnstillend effect van cannabinoïde geneesmiddelen te analyseren in gevallen van zenuwpijn die wordt veroorzaakt door de chemotherapie zelf. Ten slotte, maar zeker niet minder relevant, is het belangrijk om te onthouden dat een van de weinige goedkeurde medische toepassingen van cannabinoïde medicijnen is voor de behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie. Dit suggereert in principe dat de combinatie van de twee therapeutische strategieën geen enkel probleem zou moeten opleveren.
Voorzorgsmaatregelen
Hoewel het waar is dat het tot nu toe verzamelde preklinische en klinische bewijs suggereert dat cannabis veilig kan worden gebruikt in combinatie met chemotherapie en radiotherapie, zijn er een aantal kwesties die nog nader moeten worden onderzocht. Een daarvan is de mogelijke interferentie van cannabinoïden, met name CBD, in het cytochroom p450 (CYP) ontgiftingssysteem. Dit systeem is verantwoordelijk voor het metaboliseren van veel verschillende verbindingen (waaronder veel van de medicijnen die we gewoonlijk gebruiken), het oxideren ervan en deze om te zetten in metabolieten die niet giftig zijn voor het lichaam. Er is beschreven dat zowel THC, en in het bijzonder CBD, bepaalde CYP-isovormen kunnen remmen7, wat de halfwaardetijd van de behandelingen die door deze enzymen worden verwerkt, zou kunnen verlengen als gevolg van het niet-metaboliseren van de medicijnen. Andere verbindingen die door deze patiënten worden gebruikt, zoals tamoxifen, worden toegediend in de vorm van een prodrug, die alleen worden geactiveerd wanneer ze door CYP worden verwerkt. Dus de combinatie van deze prodrugs met cannabinoïden zou in principe de biologische beschikbaarheid van de overeenkomstige actieve vormen kunnen verminderen. Ten slotte remmen veel van de medicijnen die door kankerpatiënten worden gebruikt (antitumormiddelen, antidepressiva, maagbeschermers, pijnstillers, enz.) het CYP-systeem, dat ook verantwoordelijk is voor het ontgiften van zowel THC als CBD. Hierdoor zou het gelijktijdig gebruik van cannabis en die medicijnen de halfwaardetijd van de cannabinoïden verlengen. Geen van deze mogelijke interacties lijkt echter significant genoeg om het gecombineerd gebruik van cannabis en andere therapieën af te raden. Ten eerste vindt de remming van CYP door THC en CBD in vitro pas plaats bij zeer hoge concentraties, boven de maximale waarden die in klinische onderzoeken zijn waargenomen. Ten tweede suggereert de tot nu toe beperkte klinische ervaring dat dergelijke interacties gemakkelijk kunnen worden gecontroleerd door kleine aanpassingen in de dosering. Zo is er een mogelijk negatieve interactie beschreven tussen CBD en clobazam (Onfi), een benzodiazepine dat wordt gebruikt als coadjuvans bij vormen van epilepsie die niet reageren op conventionele behandelingen. Het gecombineerde gebruik van de twee geneesmiddelen ging gepaard met hogere concentraties clobazam in het plasma en een toename van de bijwerkingen (volgens een typisch patroon van een overmatige dosis). Deze konden gemakkelijk worden verminderd door de dosis van deze verbinding te verlagen8. Daarom is het belangrijk dat patiënten die cannabis voor medicinale doeleinden gebruiken dit aan hun arts melden, zodat ze met deze mogelijke interacties rekening kunnen houden en indien nodig de dosering van de behandeling die ze krijgen, kunnen aanpassen.
Een ander probleem dat verdere analyse vereist, is de mogelijke interferentie tussen cannabinoïde-behandelingen die CBD en supplementen met antioxidanten bevatten. Deze cannabinoïde produceert antitumorale reacties in verschillende cel- en diermodellen van kanker. Hoewel de moleculaire mechanismen waarbij dit effect optreedt zeer gevarieerd zijn, is een van de mechanismen die het zwaarst lijkt te wegen het genereren van reactieve zuurstofsoorten2, precies de soort verbindingen waarop antioxidanten een effect hebben. Men zou daarom kunnen overwegen of de antioxidantensupplementen de potentiële antitumorale werking van CBD zouden kunnen verstoren. Het gebruik van antioxidanten tijdens antitumortherapie is nog steeds controversieel onder oncologen. Enerzijds zouden de giftige effecten van oxidatieve stress op niet-tumorcellen (gegenereerd door de tumoren zelf of door de therapie) kunnen worden bestreden met antioxidantensupplementen. Echter deze supplementen kunnen de schadelijke effecten van de oxidatieve stress op de tumorcellen blokkeren. Voorlopig is de consensus dat er nog steeds niet voldoende wetenschappelijk bewijs is om het gebruik van antioxidanten bij kankerpatiënten tijdens antitumorbehandelingen te ondersteunen9.
Ten slotte is een ander probleem dat verder onderzoek vereist, namelijk het gebruik van cannabis tijdens de behandeling met immunotherapie. Dit deze behandelingsvorm wordt steeds vaker gebruikt in de oncologie. Het uiteindelijke doel is om de immuunrespons van de patiënt te stimuleren, zodat deze de tumorcellen vernietigt. Het is algemeen aangetoond dat verschillende elementen van het immuunsysteem (B- en T-lymfocyten, macrofagen, monocyten, enz.) een functioneel endocannabinoïde systeem hebben, dat het immuunsysteem moduleert10. Resultaten van enkele preklinische en klinische onderzoeken geven aan dat cannabinoïden immunosuppressieve effecten hebben10, wat mogelijk een probleem zou kunnen vormen wanneer cannabisbehandelingen worden gecombineerd met immunotherapie. Er is echter geen enkel bewijs dat het (zelfs chronische) gebruik van cannabis gepaard gaat met het optreden of verergeren van infectieziekten of tumoren, zelfs niet bij immuungecompromitteerde personen, zoals bijvoorbeeld HIV-patiënten10. Er is in ieder geval dringend meer onderzoek nodig, zowel preklinisch als klinisch, om al deze vragen te beantwoorden en serieuze informatie te kunnen verstrekken aan zowel de patiënten als het zorgpersoneel dat hen bij hun behandelingen begeleidt.
Bronnen:
1. Abrams DI, Guzman M. Cannabis in cancer care. Clin Pharmacol Ther. 2015;97(6):575-86.
2. Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Potencial antitumoral de los cannabinoides. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017 p. 129-38.
3. Gustafsson SB, Lindgren T, Jonsson M, Jacobsson SO. Cannabinoid receptor-independent cytotoxic effects of cannabinoids in human colorectal carcinoma cells: synergism with 5-fluorouracil. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;63(4):691-701.
4. Torres S, Lorente M, Rodriguez-Fornes F, Hernandez-Tiedra S, Salazar M, Garcia-Taboada E, et al. A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Mol Cancer Ther. 2011;10(1):90-103.
5. Miyato H, Kitayama J, Yamashita H, Souma D, Asakage M, Yamada J, et al. Pharmacological synergism between cannabinoids and paclitaxel in gastric cancer cell lines. J Surg Res. 2009;155(1):40-7.
6. Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM. The combination of cannabidiol and Delta9-tetrahydrocannabinol enhances the anticancer effects of radiation in an orthotopic murine glioma model. Mol Cancer Ther. 2014;13(12):2955-67.
7. García de Palau M, Bouso JC. Desarrollo de programas de cannabis medicinal. Riesgos asociados a los tratamientos con cannabis. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017. p. 219-34.
8. Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia. 2015;56(8):1246-51.
9. Yasueda A, Urushima H, Ito T. Efficacy and Interaction of Antioxidant Supplements as Adjuvant Therapy in Cancer Treatment: A Systematic Review. Integr Cancer Ther. 2016;15(1):17-39.
10. Muñoz E. Cannabinoides y sistema inmune. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017. p. 55-64.
