Door Luis F. Callado
Doctor in de geneeskunde en chirurgie. Universitair docent farmacologie met een vaste aanstelling aan de Universiteit van Baskenland. Hoofd van de masteropleiding 'Farmacologie. Ontwikkeling, beoordeling en rationeel gebruik van drugs'. Voert onderzoek uit op het gebied van neuropsychofarmacologie. Heeft als onderzoeker gewerkt aan de Universiteit van Oxford en het Royal London Hospital. Auteur van meer dan 100 artikelen in internationale SCI-geïndexeerde tijdschriften, heeft meer dan 200 papers gepresenteerd tijdens congressen en is auteur van diverse hoofdstukken in boeken. Hij is ook samenwerkend onderzoeker bij het Netwerk Biomedisch Onderzoekscentrum Geestelijke Gezondheid (CIBER).
Schizofrenie is een chronische geestelijke ziekte waar ongeveer 1% van de bevolking mee kampt. De eerste klinische verschijnselen van de ziekte doen zich meestal voor tijdens de adolescentie en het invaliderend potentieel blijft bestaan én neemt toe gedurende het leven van de patiënt. Hierdoor is de levensverwachting van schizofreniepatiënten gemiddeld tien jaar korter dan die van de algemene bevolking. Vanwege de bijkomende gebreken en de chronische aard van de aandoening is schizofrenie de vijfde meest kostbare ziekte voor de samenleving. Deze hoge maatschappelijke kosten komen vooral door het vroege begin van de aandoening, de noodzaak van frequente ziekenhuisopnames, de behoefte aan psychosociale ondersteuning en het verlies aan productiviteit.
Bij schizofrenie kunnen drie groepen symptomen worden onderscheiden: positieve psychotische symptomen (hallucinaties, delirium, verward denken), negatieve symptomen (anhedonie, spraakarmoede, sociale terugtrekking of mensenschuwheid) en cognitieve symptomen (problemen met aandacht, geheugen en executieve functies). Het verloop van schizofrenie wordt gekenmerkt door wisselingen tussen psychotische terugvallen of verslechteringen en periodes van gedeeltelijke remissie met vooral negatieve en cognitieve symptomen.
Schizofrenie vindt zijn oorzaak in meerdere factoren en er zijn aanwijzingen dat zowel genetische factoren als omgevingsfactoren bijdrage aan het optreden van de aandoening. Van deze omgevingsfactoren hebben een aantal epidemiologische onderzoeken gesuggereerd dat cannabisgebruik een risicofactor is voor de ontwikkeling van schizofrenie.
Risicofactor?
Het verband tussen cannabisgebruik en psychoses is al meer dan honderd jaar bekend. Er is uitgebreid bewijs dat aantoont dat cannabisgebruik een reeks tijdelijke psychotische symptomen kan veroorzaken, zoals ijlen of paranoïde gedachten, auditieve en visuele hallucinaties, achtervolgingswaanzin, enz. Dit zijn allemaal symptomen die ook in schizofrenie worden geobserveerd. Sommige auteurs hebben gesuggereerd dat deze acute voorbijgaande psychose die wordt opgewekt door cannabis het antecedent van schizofrenie kan zijn, of van de prodromale symptomen, d.w.z. symptomen die de ziekte aankondigen door een aantal voortekenen.
Er blijkt echter geen duidelijk oorzakelijk verband te zijn tussen cannabisgebruik en het ontstaan van schizofrenie, aangezien de incidentie van de aandoening in zeer uiteenlopende regio's en culturen met verschillende percentages en patronen van cannabisgebruik vrijwel gelijk is. Bovendien zijn er ondanks een aanzienlijke toename in cannabisgebruik in de afgelopen decennia geen substantiële veranderingen geweest in de verspreiding en frequentie van schizofrenie. Tot slot, slechts bij een kleine groep cannabisgebruikers ontwikkelt zich uiteindelijk schizofrenie. De relatie tussen de twee kan ook omgekeerd worden toegepast: de meeste schizofreniepatiënten hebben nog nooit cannabis gebruikt.
Tegelijkertijd bestaat er overvloedig bewijs dat er een verband bestaat tussen bepaalde individuen die op grote schaal cannabis gebruiken en een verhoogd risico op schizofrenie. Verschillende epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat cannabisgebruikers 1,4 keer meer risico lopen op het ontwikkelen van schizofrenie dan niet-cannabisgebruikers. Dit risico loopt verder op, naar 2,1 keer meer risico, onder diegenen die regelmatig grote hoeveelheden cannabis consumeren. De algemene conclusie van meta-analyses van deze onderzoeken is dat het verband tussen cannabisgebruik en schizofrenie licht tot matig is.
Deze relatie kan ook tot stand worden gebracht door het tegelijkertijd voorkomen van andere factoren die iemand gevoelig maken voor de ontwikkeling van de aandoening, zoals het gebruik van andere verslavende middelen, een laag sociaaleconomisch niveau of een familiegeschiedenis van schizofrenie. In dit verband is gesuggereerd dat cannabisgebruik bij mensen met een bepaalde genetische kwetsbaarheid het risico op ontwikkeling van schizofrenie aanzienlijk kan verhogen, het ontstaan kan versnellen en kan leiden tot een slechtere ontwikkeling van de aandoening met zwaardere symptomen en een slechtere reactie op de farmacologische behandeling. Talrijke onderzoeken hebben ook aangegeven dat door cannabisgebruik de eerste psychotische episode jaren eerder kan optreden, wel 3 tot 7 jaar eerder, afhankelijk van de onderzochte populatie. Een onderzoek onder een Spaanse populatie bevestigde ook deze vervroeging van de leeftijd van de eerste psychotische behandeling, waarbij een verband werd vastgesteld met de frequentie van het cannabisgebruik. Daarnaast is vastgesteld dat schizofrenie vroeger intreedt bij mannelijke dan bij vrouwelijke cannabisgebruikers. Sommige auteurs hebben gesuggereerd dat dit verschil het gevolg kan zijn van vroeger cannabisgebruik bij mannen.
Een van de conclusies die kan worden getrokken uit epidemiologische onderzoeken is dat cannabisgebruik op jonge leeftijd, tijdens de adolescentie, het risico verhoogt op schizofrenie en/of psychotische symptomen op volwassen leeftijd. Adolescente cannabisgebruikers waarbij zich schizofrenie ontwikkelt kunnen ook een slechtere prognose hebben als de aandoening zich op jongere leeftijd voordoet, grotere kans op herhaling, ernstigere psychopathologie en een grotere kans op falen van antipsychotische behandeling. Zowel de cannabinoïde receptoren als de endocannabinoïden zelf verschijnen in een vroeg stadium van de ontwikkeling van de hersenen en lijken betrokken te zijn bij synaptogeneseprocessen in neurale netwerken tijdens deze ontwikkeling van de hersenen. Het is aangetoond dat het endocannabinoïde systeem een belangrijke rol speelt in de neurale ontwikkeling, met name bij het moduleren van de afgifte van de neurotransmitter glutamaat. Door de activering van cannabinoïde CB1-receptoren zou cannabis deze normale fysiologische processen kunnen verstoren en veranderingen in de afgifte van glutamaat kunnen veroorzaken. Dit kan milde neurotoxische effecten veroorzaken waaruit structurele defecten zouden kunnen ontstaan. Rijping van de prefrontale cortex is een van de meest belangrijke processen tijdens de adolescentie en het is mogelijk dat cannabisgebruik tijdens deze kritieke ontwikkelingsperiode vooral de consolidatieprocessen van bepaalde neurocircuiten in dit deel van de hersenen beïnvloedt. Dit proces van abnormale rijping veroorzaakt door cannabisgebruik tijdens de adolescentie is mogelijk de reden voor het grotere risico op het ontwikkelen van schizofrenie op volwassen leeftijd, vooral bij personen met een hoge genetische aanleg voor de aandoening.
Ongeacht de rol van cannabisgebruik in het ontstaan van schizofrenie lijkt het duidelijk dat voortdurend gebruik van cannabis na de diagnose van schizofrenie gepaard gaat met een grotere incidentie en ernst van positieve symptomen en een achteruitgang in algemeen functioneren. Daarentegen leidt stoppen met cannabisgebruik tot minder depressieve symptomen en angst, minder psychotische symptomen en over het algemeen een verbetering in het psychosociaal functioneren van de patiënt. Het is daarom belangrijk om het idee te benadrukken dat stoppen met het gebruik van cannabis een gunstige uitwerking kan hebben op de behandeling en ontwikkeling van schizofreniepatiënten. Echter, in sommige gevallen is cannabisgebruik een vorm van zelfmedicatie om de symptomen van de ziekte, of de bijwerkingen van de farmacologische behandeling, te verminderen.
Kunnen sommige componenten van cannabis een therapeutisch alternatief zijn voor de behandeling van schizofrenie?
Momenteel is de farmacologische behandeling van schizofrenie gebaseerd op het gebruik van antipsychotica. Deze middelen zijn zeer effectief in het verminderen van de positieve symptomen van schizofrenie. Maar ze zijn veel minder effectief in het beheersen van de negatieve en cognitieve symptomen. Bovendien hebben deze geneesmiddelen vaak aanzienlijke bijwerkingen (extrapiramidale of parkinsonsymptomen, gewichtstoename, stofwisselingssyndroom, enz.), en 20% van de patiënten ondervindt geen enkele verbetering na toediening. Als gevolg daarvan is er de laatste jaren steeds meer aandacht voor het endogene cannabinoïde systeem als mogelijk nieuw therapeutisch doelwit voor de behandeling van schizofrenie. Dit hangt in niet onbelangrijke mate samen met de homeostatische rol van dit systeem bij neurotransmissies in de hersenen en bij ontstekingsprocessen. Bovendien zijn bij schizofreniepatiënten verschillende veranderingen in het endogene cannabinoïdesysteem vastgesteld. Sommige auteurs hebben daarom gesuggereerd dat het van therapeutisch nut zou kunnen zijn om de niveaus van endocannabinoïden te moduleren met behulp van cannabidiol-fytocannabinoïden. Er lopen momenteel een aantal klinische studies om de antipsychotische eigenschappen van cannabidiol bij schizofreniepatiënten vast te stellen. Helaas zijn nog maar weinig gegevens gepubliceerd over de studies rond de antipsychotische eigenschappen van cannabidiol. Desondanks wijzen de eerste resultaten erop dat cannabidiol mogelijk de symptomen zou verbeteren en minder bijwerkingen zou veroorzaken dan de antipsychotica die momenteel in de behandeling van schizofrenie worden gebruikt.
Het eerste geval van de behandeling met cannabidiol (tot 1500 mg/dag) waarbij de symptomen verbeterden van een schizofreniepatiënt die resistent was tegen behandeling met antipsychotica werd gepubliceerd in 1995. Sindsdien zijn er diverse klinische studies gestart om de effectiviteit van cannabidiol bij schizofreniepatiënten te meten. In een van de eerste gepubliceerde studies werd de effectiviteit van cannabidiol vergeleken met het antipsychoticum Amisulpride gedurende een periode van vier weken. Beide middelen zorgden voor een aanzienlijke klinische verbetering met een vergelijkbare antipsychotische werking. Cannabidiol had minder bijwerkingen dan Amisulpride (geen verhoogde prolactinespiegels en geen gewichtstoename of extrapiramidale symptomen). Er lopen momenteel nog minstens twee andere klinische studies. Een studie vergelijkt het effect van cannabidiol met een placebo en de ander vergelijkt cannabidiol met een placebo als een coadjutant bij patiënten behandeld met het antipsychoticum Risperidone. Kort samengevat: de gegevens die momenteel beschikbaar zijn over de antipsychotische effecten van cannabidiol zijn nog steeds beperkt, maar de resultaten zijn tot dusver wel veelbelovend.
Hoewel het belangrijk is om niet te vervallen in de maatschappelijke waarschuwing waarbij cannabisgebruik wordt gezien als de voornaamste veroorzaker van schizofrenie, mogen we ook niet negeren dat cannabis wel degelijk effect kan hebben op een kwetsbare populatie. Cannabisgebruik moet in overweging worden genomen, vooral bij kwetsbare proefpersonen en adolescenten. Preventieve voorlichting is nodig om te proberen het gebruik van cannabis zo lang mogelijk uit te stellen om zo het risico op het ontstaan van ernstige aandoeningen op volwassen leeftijd te beperken.
Referentielijst:
1. Erdozain A.M.; Muguruza C.; Meana J.J.; Callado L.F. ¿Es realmente el consumo de cannabis un factor de riesgo para la esquizofrenia? Norte de Salud Mental 34:23-33 (2009).
2. Leweke F.M.; Mueller J.K.; Lange B.; Rohleder C. Therapeutic Potential of Cannabinoids in Psychosis. Biological Psychiatry 79:604-12 (2016).
3. Manseau M.W.; Goff D.C. Cannabinoids and Schizophrenia: Risks and therapeutic potential. Neurotherapeutics 12:816-24 (2015).
4. Urigüen L.; García Bueno B.; Leza J.C.; Callado L.F. Cannabinoides y trastornos mentales. En: "Efectos terapéuticos de los cannabinoides". Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica. Universidad Complutense de Madrid, pp 139-153 (2017).
5. Zuardi A.W.; Morais S.L.; Guimaraes F.S.; Mechoulam R. Antipsychotic effect of cannabidiol. Journal of Clinical Psychiatry 56:485-86 (1995).
