Door Andres Ozaita
Andrés Ozaita is universitair hoofddocent aan de Pompeu Fabra Universiteit van Barcelona, afdeling Experimentele Wetenschappen en Gezondheidswetenschappen. Zijn onderzoek richt zich op de cellulaire en moleculaire processen die betrokken zijn bij cognitief functioneren, met bijzondere aandacht voor de rol van het endocannabinoïde systeem en de modulerende functie van cognitieve processen in de gezondheid en bij verstandelijke beperkingen.
Zijn onderzoek heeft geleid tot een vijftigtal publicaties in internationale vakbladen, evenals een internationaal octrooi voor de therapeutische toepassingen van het endocannabinoïde systeem bij verstandelijke beperkingen.
Cannabis verandert verschillende cognitieve functies zoals geheugen, perceptie, aandacht, begrip, taal, oriëntatie en executieve functies. Deze veranderingen zijn beschreven tijdens de consumptie, voor recreatieve of medicinale redenen, alsook in experimentele situaties, of in studies bij mensen of proefdieren. Deze veranderingen kunnen acuut zijn, als gevolg van intoxicatie, of aanhoudend als gevolg van langdurig gebruik.
Bij het beoordelen van de effecten van cannabis moet er rekening mee worden gehouden dat de preparaten van de Cannabis sativa-plant wel honderd soorten fytocannabinoïden bevatten, elk in verschillende verhoudingen. Een daarvan is delta9-tetrahydrocannabinol (ook bekend als THC), de belangrijkste fytocannabinoïde met psychoactieve effecten, en de focus van alle aandacht bij het bestuderen van de cognitieve veranderingen die het gevolg zijn van de consumptie van plantenderivaten. Genetische, farmacologische en flexibiliteitsstudies van zenuwoverdracht of synaptische plasticiteit in hersenweefsel uit diermodellen hebben aangetoond dat de cognitieve veranderingen die door THC worden veroorzaakt, worden bemiddeld door de belangrijkste cannabinoïde receptor in het organisme, de cannabinoïde receptor type 1 (ook CB1 genoemd), een eiwit met een hoge expressie in het cruciale geheugen en de leerprocessen van de hersenen, zoals de hippocampus of de hersenschors. De cannabinoïde CB1-receptor maakt deel uit van het endogene cannabinoïde systeem, of het endocannabinoïde systeem, waarvan de distributie in het menselijk lichaam vooral relevant is in het centrale zenuwstelsel.
Meerdere onderzoeken hebben inmiddels de negatieve effecten van cannabis op geheugenprocessen in mensen beschreven. Toch is het belangrijk om te benadrukken dat het in gecontroleerde onderzoeken met menselijke consumenten erg moeilijk is om de rol van cannabinoïden bij de cognitieve functie te meten omdat men rekening moet houden met verschillende factoren, zoals de verschillende cognitieve vaardigheden van de proefpersonen, de verschillen in consumptie, de variëteit en oorsprong van de geconsumeerde stoffen, evenals de verhouding van deze stoffen in de belangrijkste actieve componenten, en of de consumptie gecombineerd wordt met andere stoffen zoals tabak of alcohol. In al deze categorieën zijn er zeer veel factoren waardoor het moeilijk is om duidelijke conclusies te trekken.
Een andere factor die de effecten van cannabis op de cognitieve functie kan beïnvloeden, is de leeftijd waarop de consumptie begint. Het is belangrijk om te weten dat tot de leeftijd van 21-25 jaar de verschillende hersenverbindingen in de hersenen nog niet volledig ontwikkeld zijn. Deze rijpingsprocessen zijn zeer gevoelig voor prikkels uit de omgeving, en het endocannabinoïde systeem, waar de fytocannabinoïden optreden, is betrokken bij een goede hersenontwikkeling. Daarom kan het consumeren van cannabis op een leeftijd waarin de hersenen zich nog aan het ontwikkelen zijn, een negatieve invloed hebben op dit proces en daardoor op de cognitieve functies. Cannabisgebruik tijdens de leerplichtige leeftijd correleert met verschillende indicatoren, waaronder een verhoogd risico op verslaving of cannabisafhankelijkheid, verhoogd risico op psychische aandoeningen, slechtere schoolprestaties en tekortkomingen in de cognitieve ontwikkeling. Deze gegevens zijn zeer relevant omdat volgens het rapport van de Spaanse Waarnemingscentrum over Drugs cannabis de meest gebruikte illegale drug is door jongeren tussen 14 en 18 jaar. De gemiddelde leeftijd waarop de consumptie begint, ligt onder de 15 jaar.
In experimentele waarnemingen, waar de cognitieve capaciteiten en niveaus van studies van de groepen proefpersonen kunnen worden gecompenseerd, en waar goed gedefinieerde doses op een gestandaardiseerde manier en met volledige controle over een specifieke periode worden toegediend, bestaat er geen twijfel over de conclusies van de cognitieve veranderingen door cannabisderivaten. De acute toediening van de psychoactieve stof van cannabis, THC, heeft nadelige effecten op het leervermogen en het geheugen. Er zijn verschillende onderzoeken die aantonen hoe chronisch cannabisgebruik de cognitieve processen beïnvloedt, voornamelijk verbaal leren en geheugen door middel van leertaken met woordenlijsten. Deze tekortkomingen zijn waargenomen bij tieners en volwassen populaties; er is een verband gevonden tussen de prestatie bij de tests en de frequentie, hoeveelheid, duur en het jaar van aanvang van het cannabisgebruik. De resultaten waren slechter bij proefpersonen die meer jaren THC hadden geconsumeerd of bij degenen die preparaten met grotere hoeveelheden THC hadden gebruikt. Een ander type geheugen dat kan worden beïnvloed door cannabisgebruik is het werkgeheugen, een soort kortetermijngeheugen dat tijdelijke manipulatie van informatie mogelijk maakt voor het uitvoeren van complexe cognitieve taken. Aangezien werkgeheugen een brede term is die verschillende taken omvat (onder meer verbaal, numeriek en ruimtelijk), zijn er studies met bewijs in verschillende richtingen. Toch lijkt het erop dat dit type geheugen meer zou worden beïnvloed bij adolescente consumenten dan bij volwassen consumenten.
Er is ook experimenteel geëvalueerd of de effecten van cannabis op cognitieve taken cumulatief zijn, of het tegenovergestelde, dat langdurige blootstelling een zekere mate van tolerantie veroorzaakt bij cognitieve gebreken, zoals het geval is bij andere farmacologische effecten van cannabis, zoals analgesie (ongevoeligheid voor pijn) of onderkoeling. In deze context van herhaalde blootstelling laten functionele magnetische resonantiebeeldvormingstechnieken zien dat, hoewel een regelmatige gebruiker van cannabis vergelijkbare cognitieve vaardigheden zou kunnen vertonen als een niet-gebruiker, de respons die op een specifieke cognitieve taak wordt gegenereerd een veel grotere mobilisatie van de hersenbronnen vereist dan voor niet-gebruikers. Daarom hebben cannabisgebruikers bij cognitieve tests waarbij de prestaties tussen gebruikers en niet-gebruikers geen significante verschillen vertonen, een veel grotere en bredere hersenactivatie nodig dan niet-gebruikers om een paar uur na het gebruik van de drug een eenvoudige taak uit te voeren.
Deze gegevens wijzen op de relevantie van het endocannabinoïde systeem als een neurobiologisch substraat dat een prominente rol speelt bij leren en geheugen. Studies in diermodellen onthullen een merkwaardige rol voor cannabinoïde receptoren. Wanneer deze receptoren, voornamelijk de CB1-receptoren die het meest tot expressie komen in het centrale zenuwstelsel, uit het lichaam van proefdieren worden verwijderd, hebben de dieren zonder CB1-receptoren moeite om te vergeten. Deze merkwaardige observatie heeft te maken met het feit dat onze hersenen zijn ontworpen om informatie op te slaan die mogelijk relevant is voor het organisme, zonder herinneringen te consolideren die na verloop van tijd misschien overbodig zijn. Op deze manier kan de toename van de endocannabinoïden zelf, lipiden uit ons eigen organisme die interageren met cannabinoïde receptoren om deze te activeren, ook geheugenprocessen moduleren. Verbindingen die de enzymen remmen die de endocannabinoïden afbreken, zorgen er dus voor dat ze zich ophopen. In diermodellen is waargenomen dat deze ophoping op cerebraal niveau de geheugenconsolidatie verstoort en een effect produceert dat vergelijkbaar is met het effect dat wordt waargenomen door de werking van THC.
Meer recent, en met behulp van muizen als diermodel, is een reeks paradoxale verschijnselen beschreven met betrekking tot de cognitieve effecten van cannabinoïde verbindingen die een nieuwe onderzoeksniche en mogelijke medische toepassingen mogelijk maken. Enerzijds is er waargenomen dat in muizenmodellen voor de ziekte van Alzheimer verbindingen met eigenschappen die vergelijkbaar zijn met THC de hersenontsteking verminderen en cognitieve verbeteringen veroorzaken. Aan de andere kant is waargenomen dat bij gezonde langlevende dieren herhaalde toediening van THC in matige doses tot cognitieve verbeteringen leidt die worden bemiddeld door CB1-cannabinoïde-receptoren. Diezelfde toediening van THC had daarentegen een zeer negatief cognitief effect bij jonge volwassen dieren, wat aantoonde dat de leeftijd van de individuen een zeer relevante parameter is om het effect van cannabis op de hersenen te begrijpen.
In tegenstelling tot het andere gepresenteerde onderzoek, volgt uit het laatste bewijs dat we nog veel moeten leren over hoe we het endocannabinoïde systeem als therapeutisch doelwit kunnen gebruiken, en over de cognitieve voordelen en nadelen van het gebruik van cannabisderivaten bij pathologische aandoeningen en in verschillende levensfasen. Deze voordelen en risico's moeten worden afgewogen in gevallen waarin het gebruik van cannabisderivaten als therapie wordt geprobeerd. Het feit dat verschillende landen overwegen of reeds stappen hebben ondernomen om cannabisderivaten te legaliseren, genereert een momentum waarbij de vooruitgang in experimenten het gebruik van deze natuurlijke hulpbron zou moeten leiden.
Interessante referenties:
Aso E, Ferrer I. Cannabinoids for treatment of Alzheimer's disease: moving toward the clinic. Front Pharmacol. 2014 Mar 5;5:37.
Blakemore SJ. Teenage kicks: cannabis and the adolescent brain. Lancet. 2013 Mar 16;381(9870):888-9.
Broyd SJ, van Hell HH, Beale C, Yücel M, Solowij N. Acute and Chronic Effects of Cannabinoids on Human Cognition-A Systematic Review. Biol Psychiatry. 2016 Apr 1;79(7):557-67.
Busquets-Garcia A, Puighermanal E, Pastor A, de la Torre R, Maldonado R, Ozaita A. Differential role of anandamide and 2-arachidonoylglycerol in memory and anxiety-like responses. Biol Psychiatry. 2011 Sep 1;70(5):479-86.
Elsohly MA, Slade D. Chemical constituents of marijuana: the complex mixture of natural cannabinoids. Life Sci. 2005 Dec 22;78(5):539-48.
Grant CN, Bélanger RE. Cannabis and Canada's children and youth. Paediatr Child Health. 2017 May;22(2):98-102.
Kanayama G, Rogowska J, Pope HG, Gruber SA, Yurgelun-Todd DA. Spatial working memory in heavy cannabis users: a functional magnetic resonance imaging study. Psychopharmacology (Berl). 2004 Nov;176(3-4):239-47.
Kendall DA, Yudowski GA. Cannabinoid Receptors in the Central Nervous System: Their Signaling and Roles in Disease. Front Cell Neurosci. 2017 Jan 4;10:294.
Levine A, Clemenza K, Rynn M, Lieberman J. Evidence for the Risks and Consequences of Adolescent Cannabis Exposure. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2017 Mar;56(3):214-225.
Mechoulam R, Parker LA. The endocannabinoid system and the brain. Annu Rev Psychol. 2013;64:21-47.
Observatorio español de drogas y toxicomanía. Informe 2016: Alcohol, tabaco y drogas ilegales en España. Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas.
Solimini R, Rotolo MC, Pichini S, Pacifici R. Neurological Disorders in Medical Use of Cannabis: An Update. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(5):527-533.
Zanettini C, Panlilio LV, Alicki M, Goldberg SR, Haller J, Yasar S. Effects of endocannabinoid system modulation on cognitive and emotional behavior. Front Behav Neurosci. 2011 Sep 13;5:57.
