Het was een lange weg naar 2023, maar we hebben inmiddels geleerd hoe we onze voorouderlijke relatie met Cannabis sativa L. kunnen omzetten in een goed onderbouwde en gedocumenteerde wetenschap.
Sinds het isoleren van de eerste cannabinoïden in de jaren '40 (1), hebben we langzaam maar zeker vooruitgang geboekt.
In de jaren '70 werd de structuur van THC en CBD in kaart gebracht (2)(3)(4). Vervolgens is eind jaren '80 het endocannabinoïde systeem ontdekt en gecodificeerd. Dit is aan het begin van de jaren '90 verder geperfectioneerd (5)(6). We bevinden ons nu in een fase waarin we de donkere jaren van overheidsverbod definitief achter ons laten en we een tijdperk van transparantie en kennis ingaan.
Fig.1 Tijdlijn van de ontwikkelingen in de kennis over cannabinoïden
Tegenwoordig hebben we grondige kennis van het endocannabinoïde systeem.
We kennen de structuur, de distributie en, gedeeltelijk, de rol van CB1- en CB2-receptoren (7). We kunnen ook een oneindig aantal verbindingen produceren en testen die zich aan deze receptoren kunnen binden en/of deze kunnen activeren.
Synthetische cannabinoïden en cannabi-mimetische (stoffen met vergelijkbare farmacologische effecten als cannabis) verbindingen zijn in de afgelopen 15 jaar uitgebreid getest en er is wereldwijd verslag gedaan van hun toxiciteit (8).
U herinnert zich misschien de gevallen van 'Spice' en 'K2': kruidenmengsels die eind jaren '00 in de EU en de VS op de markt werden gebracht. De combinatie die in Spice werd aangetroffen bevatte geen Cannabis sativa L. en zat boordevol synthetische verbindingen, zoals CP 47.497, HU-210 en JWH-018.
Fig.2 Voorbeelden van de geïsoleerde psychoactieve stoffen die zijn aangetroffen in Spice en andere synthetische kruidenmengsels
Deze verbindingen hebben eigenschappen die nog veel sterker zijn dan THC en kunnen langdurige psychedelische effecten veroorzaken. Het gebruik van Spice-achtige combinaties veroorzaakt nare verslavingen, veel erger dan de gebruikelijke THC-verslaving, met aanhoudende psychiatrische en zenuwproblemen. (9)
Tussen 2009 en 2012 hebben de meeste EU-landen en de VS wetten ingevoerd om synthetische cannabinoïden te beperken of te verbieden. De Spice-achtige combinaties zijn nu beperkt tot vooral de online verkoop.
Het verbod op Spice heeft echter wel een zwak punt in het internationale systeem aan het licht gebracht: cannabinoïden kunnen één voor één worden verboden, maar het is bijna onmogelijk om de structuren te generaliseren (er zijn minstens vijf groepen cannabi-mimetische verbindingen) en de synthese te voorkomen van nieuwe verbindingen die inwerken op CB1 en CB2.
Ondertussen hebben de markten zich verder ontwikkeld, maar in 2022 zagen we een herhaling van een vergelijkbare situatie.
WAT IS HHC?
HHC of hexahydrocannabinol is een zeldzame fitocannabinoïde, die in de eerste onderzoeken in de jaren '40 werd geïsoleerd en beschreven (1).
Naast de inspanning om HHC te extraheren en te concentreren in cannabinoïde-extracten, is HHC een product van de directe hydrogenering van THC-isomeren (Δ8-Δ9-Δ10) die convergeren tot een enkele racemische mix.
Er zit nauwelijks verschil in de basisformule van HHC en THC, maar de toevoeging van één waterstofmolecuul (2 atomen) verwijdert de onverzadiging op de secundaire ring, waardoor een flexibelere structuur mogelijk wordt.
Fig.3 HHC en enkele gebruikelijke derivaten vergeleken met THCA
Het proces van de hydrogenering is gecodeerd in tal van octrooien en artikelen (10)(11) en is gebaseerd op de katalytische eigenschappen van elektronenrijke metalen, die in staat zijn tot omkeerbare reductie/oxidatie toevoegingen en verwijderingen.
Onder de juiste omstandigheden kunnen verbindingen van onder meer Ni, Pt en Pd de H-H-binding van het waterstofmolecuul verbreken (oxidatieve additie), zich binden aan het substraat (in ons geval een THC-isomeer), de waterstofatomen overbrengen op het gebonden substraat, en loslaten via reductieve eliminatie.
Afhankelijk van de zuiverheid van het reactiemengsel (we gaan hierbij uit van een THC-isomeermengsel) en de keuze van de specifieke katalysator (PtO2 en Pt/C), gaat de reactie verder en wordt er een zuiver racemisch mengsel van enantiomeren gegenereerd: 9R en 9S HHC.
9R-HHC en 9S-HHC hebben exact dezelfde basisstructuur, maar verschillen alleen in de 3D-oriëntatie (conformatie) van een methylgroep op de secundaire ring.
De afwezigheid van de typische dubbele binding van THC verhoogt de bestendigheid van HHC tegen UV- en oxidatieve reacties, verlengt de houdbaarheid en maakt agressievere zuiveringsbehandelingen mogelijk.
HHC-gelabelde monsters, die over de hele wereld zijn geanalyseerd, bleken niet alleen HHC-enantiomeren te bevatten, maar ook enkele HHC-derivaten en alternatieven zoals HHCA of hexahydrocannabinolzuur (hetzelfde als THCA voor THC), HHCO of hexahydrocannabinolacetaat (hetzelfde als THCO voor THC) en andere verbindingen die verschillen in de lengte van de alkyl-keten op de aromatische kernring zoals HHCP of hexahydrocannabiphorol (7-ledige alkyl-keten in plaats van 5).
HHC en het endocannabinoïde systeem
Zoals we uit de bovenstaande tekst kunnen opmaken, kan HHC interageren met Cb1- en Cb2-receptoren en psychoactieve effecten veroorzaken, zoals die door Δ9-THC worden veroorzaakt.
Als we de effecten van Δ9-THC als 1 beschouwen, kunnen we zeggen dat 9R-HHC 3/4 van de Δ9-THC-activiteit heeft (9S-HHC is minder actief), Δ8-THC 1/2 van de activiteit heeft en CBN 1/10 van de activiteit heeft.
Fig.4 Relatieve psychoactieve effecten veroorzaakt door veel voorkomende cannabinoïden
Het HHC-fenomeen heeft de aandacht van de wetenschappelijke wereld verlegd naar synthetische cannabinoïden.
De hoeveelheid onderzoeken naar de HHC-achtige structuren is zodanig toegenomen dat een snelle reactie van internationale instellingen is vereist. Het EMCDDA (Europees waarnemingscentrum voor drugs en drugsverslaving) publiceerde onlangs een uitgebreid technisch rapport over HHC en verwante stoffen (13) (https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en). In dit rapport raden experts de verkoop van HHC op de vrije markt af, maar wordt wel aangeraden om farmacologisch onderzoek te doen naar de geneeskrachtige eigenschappen.
De laatste reviews (12) laten veelbelovende resultaten zien: HHC ondergaat nu dezelfde tests die voorheen de eigenschappen van CBD en THC in kaart hebben gebracht.
Deze tests tonen aan dat de werking van HHC meer overeenkomt met die van THC dan CBD, inclusief de antitumorale werking en de pijnstillende eigenschappen.
Omgekeerd wordt bij HHC ook melding gedaan van verschillende bijwerkingen (9) die een mix zijn van de bijwerkingen die we waarnemen bij het gebruik van fitocannabinoïden en synthetische stoffen:
- Onrust
- Slaperigheid
- Droge mond
- Verhoogde eetlust
- Angst
- Snelle hartslag
- Rode ogen
Ook worden er ernstigere bijwerkingen gemeld die verband houden met zwaar misbruik van cannabinoïden in het algemeen, zoals:
- Beroerte
- Toeval
- Hartaanval
- Afbraak van spierweefsel
- Niesbeschadiging
- Psychose
- Ernstig braken
HHC EN DE MARKT
De recente toename in de belangstelling voor cannabinoïden is niet weerspiegeld in een voorzichtige reactie van de kant van de producenten en resellers die de markt overspoelen met HHC-, HHCO- en HHCP-producten.
HHC is in de meeste landen nog steeds niet illegaal, zelfs niet in landen waar THC en CBD aan banden zijn gelegd.
In Europa staat HHC niet op de zogenaamde EU-Groene Lijst (Lijst van psychotrope stoffen onder internationale controle). Sinds 2023 wordt HHC echter wel officieel gecontroleerd door het Europees Waarnemingscentrum voor drugs en drugsverslaving, dat een spoedige regeling belooft.
In de VS is de juridische status van HHC en andere cannabinoïden, waaronder Δ8-THC, nog onduidelijk.
Veel leveranciers beweren dat het is toegestaan omdat het een natuurlijk voorkomende stof is en dat er geen regelgeving is die het verbiedt.
De realiteit is dat natuurlijk gewonnen HHC niet commercieel haalbaar is (te schaars). Maar gezien het natuurlijke uiterlijk kunnen producenten het via semi-synthese ontlenen aan andere fitocannabinoïden zoals CBD en THC. Volledig synthetische HHC is nog steeds verboden.
Tijdens ons onderzoek voor dit artikel vonden we allerlei onbevestigde beweringen over HHC: veel hiervan waren slechts een kopie van andere eigenschappen van cannabinoïden en sommige beweringen waren ronduit bizar. Eén verontrustte ons, omdat het zonder enig bewijs beweerde dat HHC-gebruik niet tot een positieve drugstest zou leiden, wat mogelijk een risico voor de volksgezondheid zou kunnen betekenen.
We zijn zeer sceptisch over deze bewering en benadrukken dat de enige manier om een negatieve drugstest te garanderen is het gebruik van cannabinoïden volledig te vermijden.
DE GESCHIEDENIS HERHAALT ZICH
Na jarenlang toezicht te hebben gehouden op de legale en illegale markten in Europa, kunnen we het gebruik van HHC niet goedkeuren als een realistisch alternatief voor CBD of THC voor recreatief gebruik in de landen die deze twee stoffen verbieden. De gegevens zijn nog te schaars en het risico op nadelige effecten is duidelijk aanwezig.
Zoals eerder gebeurde met de vorige generatie synthetische cannabinoïden, zal de EU zich binnenkort over het onderwerp uitspreken, en we verwachten een doortastende regelgeving over HHC, analoge producten en alle andere cannabi-mimetische verbindingen die al aan de horizon verschijnen, zoals THCP en CBDP of THCB en CBDB (7- en 4-ledige alkylketen in plaats van 5-ledig).
Dit aanstaande verbod zal geen belemmering vormen voor de snelgroeiende legitieme farmacologische en veterinaire belangstelling voor deze klasse van verbindingen. Semi-synthetische en synthetische cannabinoïden zijn veel beter controleerbaar (gesynthetiseerd en niet gekweekt) dan THC en CBD en zijn voorbestemd om deze te vervangen en te overtreffen.
Bibliografie:
1. US 2419937, Adams R, "Marihuana active compounds", issued 6 May 1947.
2. Burstein S. Review. Cannabidiol (CBD) and its analogs: a review of their effects on inflammation. Bioorg Med Chem. 2015;23:1377–1385.
3. Mechoulam R, Gaoni Y. A total synthesis of dl-Δ1-tetrahydrocannabinol, the active constituent of hashish. J Am Chem Soc. 1965;87:3273–3275.
4. Pertwee RG. Cannabinoid pharmacology: the first 66 years. Br J Pharmacol. 2006;147:S163–S171.
5. Devane WA, Dysarz FA 3rd, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol. 1988 Nov;34(5):605-13. PMID: 2848184.
6. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992 Dec 18;258(5090):1946-9. doi: 10.1126/science.1470919. PMID: 1470919.
7. https://www.fundacion-canna.es/sistema-endocannabinoide
8. https://www.fundacion-canna.es/cannabinoides-sinteticos
9. Spaderna M, Addy PH, D'Souza DC. Spicing things up: synthetic cannabinoids. Psychopharmacology (Berl). 2013 Aug;228(4):525-40. doi: 10.1007/s00213-013-3188-4. Epub 2013 Jul 9. PMID: 23836028; PMCID: PMC3799955.
10. US 9694040B2, Scialdone MA, "Hydrogenation of cannabis oil", registrada el 10 de noviembre de 2016, asignada a Research Grow Labs.
11. US 10071127B2, Scialdone MA, "Hydrogenation of cannabis oil", registrada el 21 de septiembre de 2017, asignada a Research Grow Labs.
12. Ujváry, I. Hexahydrocannabinol and closely related semi-synthetic cannabinoids: A comprehensive review. Drug Test Anal. 2023; 1- 35. doi:10.1002/dta.3519
13. https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en
