Door Guillermo Moreno-Sanz
Dr. Moreno-Sanz is auteur van meer dan 30 wetenschappelijke artikelen en eigenaar van drie octrooien die de rol van het endocannabinoïde systeem bij pijnperceptie beschrijven. Hij is afgestudeerd in Biochemie en Organische Scheikunde aan de Universiteit van Zaragoza en behaalde hij zijn PhD in Neurowetenschappen aan de Complutense Universiteit van Madrid, in Spanje. Hij deed uitgebreide internationale ervaring op met langdurige fellowships in Nederland, Italië en de Verenigde Staten. Het grootste deel van zijn academische carrière bracht hij door aan de University of California, Irvine, waar hij een nieuwe klasse cannabinoïde pijnstillers ontdekte met een hoog klinisch potentieel. In 2017 trad hij op als adviseur van de National Academies of Sciences van de Verenigde Staten bij de voorbereiding van het rapport 'The health effects of cannabis and cannabinoids' (De gezondheidseffecten van cannabis en cannabinoïden). Later richtte hij Abagune Research op om wetenschappelijk advies en R&D-oplossingen te verlenen aan de internationale cannabisindustrie. In 2020 heeft hij de wetenschappelijke en medische leiding van Khiron Life Sciences in Europa op zich genomen.
Het plantenrijk heeft altijd een onuitputtelijke bron van geneeskrachtige hulpmiddelen voor de mensheid gevormd. Traditionele geneeskundige verhandelingen staan vol met kruidenpreparaten voor verschillende ziektes en aandoeningen. Dankzij de ontwikkeling van de moderne geneeskunde is er echter sinds het midden van de 19e eeuw een nieuwe discipline ontstaan: de medicinale chemie. De medicinale chemie wijdt zich aan de chemische modificatie van loodmoleculen om hun therapeutische profiel te verbeteren. Dit kan door het versterken van hun geneeskrachtige eigenschappen (zoals potentie of werkzaamheid) of door het verminderen van de nadelige effecten (bijvoorbeeld toxiciteit of selectiviteit). We kunnen daarom bevestigen dat er een verband bestaat tussen de structuur van een molecuul en zijn farmacologische activiteit. Dit wordt ook de structuur-activiteitsrelatie of SAR genoemd.
Een van de eerste voorbeelden van deze nieuwe discipline was de ontdekking van aspirine. De witte wilg (Salix alba) werd al door verschillende beschavingen voor medicinale doeleinden gebruikt en werd al beschreven door artsen in de oudheid, zoals Hippocrates, Dioscorides of Galen, als een natuurlijke verlichting van pijn en koorts. Het actieve bestanddeel uit wilgenschors werd in 1828 geïsoleerd door Johann Buchner, hoogleraar farmacologie aan de Universiteit van München, in de vorm van gele en bittere kristallen die hij salicine noemde. Tien jaar later verkreeg de Italiaanse scheikundige Raffaele Piria salicylzuur door de chemische omzetting van salicine. In 1853 produceerde de Franse scheikundige Charles Frédéric Gerhardt acetylsalicylzuur in een poging de bittere smaak en maagirritatie veroorzaakt door salicylzuur te verbeteren. Het was echter pas in 1897 dat Felix Hoffmann, een apotheker die werkzaam was in de laboratoria van Bayer, een zeer zuivere vorm van acetylsalicylzuur wist te maken. Twee jaar later begon het Duitse farmaceutische bedrijf met de verkoop van het product onder de handelsnaam 'Aspirine', het eerste medicijn in de groep van niet-steroïde onstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's), waartoe ook andere veelgebruikte medicijnen behoren, zoals ibuprofen, naproxen, of indomethacine.1
Dit voorbeeld helpt ons om de verschillen te illustreren tussen de drie soorten moleculen waarover ik het wil hebben in dit artikel. Preparaten van de Salix alba-schors en hun werkzame bestanddeel salicine zijn natuurlijke stoffen, aangezien hun structuur onveranderd is van de vorm waarop ze in de natuur worden aangetroffen. Salicylzuur en acetylsalicylzuur werden halverwege de 19e eeuw verkregen en zijn semi-synthetische verbindingen: het zijn analogen die begonnen als een natuurlijk molecuul waarvan de structuur is gewijzigd om de activiteit te verbeteren. Het door Felix Hoffman verkregen acetylsalicylzuur is een synthetisch molecuul, aangezien het niet is gemaakt van een natuurlijke substantie, maar van andere eenvoudigere chemische verbindingen. Net als aspirine zijn de overige NSAID's ook synthetische moleculen en hoewel hun structuren totaal verschillend zijn, delen ze dezelfde farmacologische activiteit, dat wil zeggen dat ze allemaal het enzym cyclo-oxygenase (COX) remmen. Zo kunnen we een vergelijkbare onderscheiding maken tussen natuurlijke, synthetische en semi-synthetische cannabinoïden.
Natuurlijke cannabinoïden
De meesten van ons kennen inmiddels de beroemde hoofdrolspelers (Δ9-THC en CBD), hun zure voorlopers (THCA en CBDA), de bijrol spelers die het ook goed doen (CBG, CBN, Δ8-THC) en de figuranten met een veelbelovende toekomst (CBGA, CBC, THCV, CBDV). Wanneer iemand het over natuurlijke cannabinoïden heeft, praat men meestal over een vaag aantal, tussen de 104 en de 150, van verbindingen van deze familie die in een of andere variëteit van cannabis zijn geïdentificeerd. We zullen het later hebben over enkele van deze minder belangrijke cannabinoïden die onlangs zijn geïdentificeerd, maar eerlijk gezegd leveren deze verbindingen geen significante bijdrage aan het effect van cannabis en de cannabisderivaten, waarschijnlijk omdat ze in een relatief laag gehalte voorkomen.
Het is belangrijk om te benadrukken dat natuurlijke cannabinoïden momenteel de moleculen zijn die zijn goedgekeurd voor klinisch gebruik en die het endocannabinoïde systeem kunnen moduleren. Juist omdat het natuurlijke producten zijn, is het bijna onmogelijk om een octrooi hiervoor aan te vragen of deze met eigendomsrechten te beschermen. Er zijn echter twee uitzonderingen: i) wanneer ze in een bepaalde verhouding worden gecombineerd die een ander effect geeft, zoals de 1: 1-verhouding van THC en CBD in nabiximols, of ii) wanneer ze in een gedefinieerde en onveranderlijke vorm worden geformuleerd, zoals bijvoorbeeld het medicijn Epidiolex, een siroop die gezuiverd CBD bevat, en waarvan de werkzaamheid is aangetoond bij sommige vormen van pediatrische refractaire epilepsie.
Er zijn ook wettelijke redenen waarom fytocannabinoïden (plantaardige cannabinoïden) in synthetische vorm worden geproduceerd. De synthetische versies van THC en CBD vallen niet onder de beperkende wetgeving die het gebruik van hun natuurlijke analoge vormen bemoeilijkt omdat ze afkomstig zijn van een verboden of sterk gecontroleerde plant. De recente decriminalisering van natuurlijk CBD voor bepaalde doeleinden zal de productie van CBD uit cannabis met een laag THC-gehalte bevorderen, in vergelijking met de synthetische alternatieven op basis van limoneen, die worden verkregen uit schillen van citrusvruchten of bio-synthetische benaderingen die worden geproduceerd met behulp van genetisch gemodificeerde micro-organismen.
Synthetische cannabinoïden
Ondanks de synthetische versies van THC en CBD en om het simpel te houden, definiëren we synthetische cannabinoïden als moleculen die structureel niet verwant zijn aan natuurlijke cannabinoïden en die zijn geproduceerd in medische chemieproducties, met als doel het verkrijgen van verbindingen die de cannabinoïde receptoren, zowel CB1 als CB2, selectief kunnen activeren. De namen van deze moleculen beginnen meestal met een acroniem van de chemicus die ze ontwierp, zoals Alexandros Makriyannis (AM) of John W.Huffman (JWH) die in zijn groep aan de Clemson University meer dan 450 synthetische en semi-synthetische cannabinoïden produceerde. Het acroniem kan ook verwijzen naar de instelling waar de onderzoeken die deze verbindingen produceerden, werden uitgevoerd, zoals de Hebrew University in Jeruzalem (HU), de thuisbasis van professor Raphael Mechoulam, de producent van enkele beroemde vertegenwoordigers van deze moleculenfamilies.
Figuur 1. Synthetische cannabinoïden: Veranderen jongeren in zombies sinds 2010. Figuur uit Adams et al., 2017.
Figuur 1 geeft de temporele evolutie weer van hoe deze verbindingen worden gebruikt voor exploitatie als drugsmisbruik, en geproduceerd worden door organisaties die ergens tussen Walter White en de Russische maffia vallen. Deze worden dan op de markt gebracht in de vorm van kruidenpreparaten, die worden besproeid met deze synthetische cannabinoïden. Elke keer dat de gezondheidsautoriteiten een synthetische cannabinoïde identificeren en verbieden, wordt deze vervangen door een nieuwe vorm in producten die bekend staan als 'Spice' of 'K2'. Het zijn over het algemeen zeer krachtige agonisten van de CB1-receptor, die ook het kenmerk hebben dat ze totale agonisten zijn (THC is een gedeeltelijke agonist) en daarom de bijwerkingen als gevolg van de centrale activering van CB1 kunnen verergeren. Dit heeft onder meer geleid tot groteske incidenten, zoals de 'Zombie-aanval' in New York, in de zomer van 2016.2
Semi-synthetische cannabinoïden
Het belangrijkste verschil tussen synthetische en semi-synthetische cannabinoïden is dat de laatste de chemische structuur van THC behouden, waarop kleine chemische modificaties worden aangebracht om het farmacologische profiel te verbeteren of te verfijnen. Het voordeel van semi-synthetische stoffen is dat ze ontstaan vanuit een molecuul waarvan de activiteit al bekend is, en daarom is het mogelijk om te beredeneren wat het effect van de chemische modificatie of modificaties zal zijn, naarmate het SAR-onderzoek vordert. Figuur 2 toont enkele van de chemische groepen (ook wel 'residuen' genoemd) die het meest relevant zijn voor de activiteit van THC en hoe het aanpassen ervan het farmacologische profiel kan beïnvloeden.3 We zullen ons concentreren op drie van deze posities: C2, C3 en C9.
Figuur 2: Chemische modificaties van de oorspronkelijke opbouw van Δ9-tetrahydrocannabinol. Figuur uit Prandi et al., 2018.
C3, zijketen: Een van de chemische groepen met de grootste variabiliteit is de alifatische keten. Dat is die zigzagvormige lijn die aan koolstof 3 hangt en die in het geval van THC en CBD vijf punten heeft, die staan voor de vijf koolstofatomen. Vandaar de naam 'pentyl', afkomstig van het Griekse woord 'penta' (vijf). Onder de natuurlijke cannabinoïden vinden we tetrahydrocannabivarine (THCV) en cannabidivarine (CBDV), die analogen zijn van THC en CBD, maar een kortere keten hebben met drie koolstofatomen (figuur 2). In 2020 identificeerde een Italiaanse groep onder leiding van Giuseppe Cannazza vier nieuwe verbindingen, structurele analogen van THC en CBD, maar met alifatische ketens van respectievelijk zes en zeven koolstofatomen, genaamd tetrahydrocannabihexol (THCH), cannabidihexol (CBDH), tetrahydrocannabiforol (THCP) en cannabidiforol (CBDP).4 Hoewel het nieuws over een nieuwe cannabinoïde die veel sterker is dan THC de gespecialiseerde media haalde, was het geen verrassing voor iedereen die bekend was met de structuur-activiteitsrelaties die tot nu toe zijn uitgevoerd met THC, waarin de dimethylheptyl-vervanging de sterkste analogen opleverden (Figuur 2). Als we het hebben over alifatische ketens en cannabinoïde receptoren, dan is de grootte blijkbaar van belang.
C9, de actieve koolstof: De C9-positie in de THC-structuur bevat een methylgroep (C11 in de figuur). Wanneer ons lichaam THC metaboliseert na consumptie, vooral oraal, gebruikt de lever enkele van zijn CYP 450-enzymen om deze methylgroep (-CH3) om te zetten in een hydroxylgroep (-CH2OH), wat leidt tot 11-OH-THC en, later, in een carboxylgroep (-COOH) waaruit 11-COOH-THC ontstaat, de metaboliet die in de urine wordt aangetroffen en een positieve uitslag geeft bij een drugstest. Vanuit een medisch-chemisch oogpunt zijn de hydroxyl- en carboxylresiduen veel interessanter dan de methylgroep omdat ze zuurstof- en waterstofatomen bevatten, die normaal gesproken zorgen voor een soort intermoleculaire interacties die waterstofbruggen worden genoemd. Waterstofbruggen spelen een essentiële rol in de natuur en zijn verantwoordelijk voor veel natuurlijke fenomenen, zoals de kristallisatie van water in ijs of het vouwen van DNA. Het is in feite geen toeval dat de twee semi-synthetische derivaten van THC die verdere klinische ontwikkeling hebben bereikt, nabilone en ajuleminezuur (ook bekend als HU-239), een dimethylheptylresidu bevatten in hun alifatische keten, en in de C9-positie respectievelijk een ketoon en carbonzuur.5
C2, de koolstof van de zuren. Zoals we in het begin al schreven, zijn de meest voorkomende natuurlijke cannabinoïden THCA en CBDA, de zure voorlopers van THC en CBD, en de natuurlijk voorkomende vorm waarin de plant deze moleculen produceert. Ze verschillen van de neutrale vorm doordat ze een carboxylgroep in de C2-positie hebben. Deze gaat verloren in het decarboxylatieproces tijdens verbranding of andere vorm van verhitting, bijvoorbeeld bakken, of bij de extractie van cannabis-toppen. Hoewel het vanuit een farmacologisch oogpunt zeer interessante moleculen zijn, maakt hun natuurlijke neiging om deze carboxylgroep kwijt te raken deze moleculen te onstabiel om te voldoen aan de kwaliteitsnormen die gelden voor farmaceutische ontwikkelingen. In een poging om deze carboxylgroep te stabiliseren, stelde professor Raphael Mechoulam een nieuw semi-synthetisch product voor, HU-580, dat al gepubliceerd is als zijn laatste ontdekking (misschien letterlijk, want Raphi is net 90 jaar geworden) en het belooft sterker te zijn dan THC en CBD6. Laten we hier eens een kijkje naar nemen.
HU-580 behoudt de structuur van CBDA, maar in plaats van de carboxylgroep (-COOH) op de C2-positie, heeft het een methylester (-COOCH3). HU-580 is met enig succes getest door de vaste medewerkers van professor Mechoulam, zoals door de beroemde cannabinoïden onderzoekers Roger Pertwee en Linda Parker, in diermodellen tegen misselijkheid en angst of onrust.7 Vanuit farmacologisch oogpunt lijkt HU-580 meer weg te hebben van CBD dan CBDA, waardoor het een aantal aanvullende activiteiten presenteert, zoals het remmen van het COX-enzym, op een manier die vergelijkbaar is met aspirine en andere NSAID's. Vanuit het oogpunt van de farmacologische activiteit, is het vergelijken van een carboxylgroep met een methylester hetzelfde als het vergelijken van een vleesmes met een theelepel: het steekt noch snijdt. Juist omdat het zijn vermogen is verloren om waterstofbruggen te maken. Het is alsof je een trillende, reactieve, onstabiele plutoniumstaaf hebt, en de enige manier om de staaf te stabiliseren is er een grote lading beton op te storten. Het resultaat zal zeker stabieler zijn, maar de staaf kan niet meer gebruikt worden om energie op te wekken, de planeet te vernietigen of terug te reizen naar de toekomst. Om CBDA te stabiliseren, moest het worden gedood.
Ik hoop dat ik het mis heb en dat HU-580 kan aantonen dat het enige toegevoegde waarde heeft voor de CBD-farmacologie. Anders zal het een kortstondige carrière beschoren zijn. Zowel nabilone als ajuleminezuur hebben gemengde resultaten geboekt in hun klinische ontwikkeling, en hun acceptatie en gebruik door de medische gemeenschap is minimaal in vergelijking met die van THC. Ondanks de mogelijke theoretische voordelen van semi-synthetische stoffen vanuit een farmaceutisch, juridisch en intellectueel eigendom perspectief, moeten we toegeven dat ze er nog niet in zijn geslaagd om de natuurlijke cannabinoïden van de troon te stoten. De natuurlijke cannabinoïden zijn nog steeds de beste middelen waarover we in onze kliniek beschikken om het endocannabinoïde systeem te moduleren.
1. A history of aspirin - The Pharmaceutical Journal. https://pharmaceutical-journal.com/article/infographics/a-history-of-aspirin.
2. Adams, A. J. et al. "Zombie" Outbreak Caused by the Synthetic Cannabinoid AMB-FUBINACA in New York. N. Engl. J. Med. 376, 235–242 (2017).
3. Prandi, C., Blangetti, M., Namdar, D. & Koltai, H. Structure-activity relationship of cannabis derived compounds for the treatment of neuronal activity-related diseases. Molecules vol. 23 1526 (2018).
4. Linciano, P. et al. Identification of a new cannabidiol n-hexyl homolog in a medicinal cannabis variety with an antinociceptive activity in mice: cannabidihexol. Sci. Rep. 10, 1–11 (2020).
5. Burstein, S. H. & Zurier, R. B. Cannabinoids, endocannabinoids, and related analogs in inflammation. AAPS Journal vol. 11 109–119 (2009).
6. More Potent Than CBD, THC: Dr. Raphael Mechoulam Explains His Latest Discovery. https://www.forbes.com/sites/javierhasse/2020/07/12/dr-mechoulam/?sh=38df958b6a45.
7. Roger Pertwee, C. G. et al. Cannabidiolic acid methyl ester, a stable synthetic analogue of cannabidiolic acid, can produce 5-HT 1A receptor-mediated suppression of nausea and anxiety in rats. Br. J. Pharmacol. 175, 100 (2018).
