Het woord cannabinoïden verwijst naar elke chemische stof, ongeacht de oorsprong of structuur, die zich verbindt met de cannabinoïde receptoren van het lichaam en de hersenen, en die vergelijkbare effecten heeft als de cannabinoïden die worden geproduceerd door de plant Cannabis Sativa L. We weten dat het een grote en gevarieerde groep stoffen is die op verschillende manieren kunnen worden ingedeeld, maar de handigste manier om de diversiteit van cannabinoïden te begrijpen, is als volgt:
Fytocannabinoïden
Fytocannabinoïden verwijzen naar de soorten verbindingen die worden gekenmerkt door 21 koolstofatomen die alleen in de natuur voorkomen in de plant Cannabis Sativa L. Er zijn al ongeveer 70 fytocannabinoïden gevonden, inclusief hun zure en neutrale vormen, hun analoge en andere transformatieproducten. De plant is gewoon in staat om de fytocannabinoïden direct in hun niet-psychoactieve vorm te synthetiseren. De belangrijkste fytocannabinoïden die aanwezig zijn in vers plantmateriaal zijn: Δ9-THCA, CBDA, CBGA en CBCA. De carboxylgroep is echter niet erg stabiel en gaat onder invloed van warmte of licht gemakkelijk als CO2 verloren, waardoor de transformatie in de actieve neutrale vormen optreedt. De zure fytocannabinoïden ondergaan een gedeeltelijke decarboxylering tijdens het drogen en uitharden van de toppen; vervolgens worden zure fytocannabinoïden en enkele van hun actieve neutrale vormen (Δ9-THC, CBD, CBG en CBC) voornamelijk aangetroffen in het gedroogde plantmateriaal. Een uitgebreid droogproces van het plantmateriaal zou leiden tot minder zure fytocannabinoïden en een toename van de neutrale fytocannabinoïden. Wanneer de plant wordt gerookt of gekookt, ondergaat elke zure cannabinoïde decarboxylering in zijn neutrale vorm, als gevolg van de warmte.
De methode die normaal wordt gebruikt bij het decarboxyleren van kleine hoeveelheden cannabisplantmateriaal (d.w.z. 20 gram) is het product minsten 20 minuten in een oven van 120 ºC te plaatsen. Het koken van cannabis in boter of olie zal het proces ook op gang brengen zo lang als nodig. Het is interessant dat de meest bestudeerde fytocannabinoïde, delta-9-THC, in zijn neutrale vorm de belangrijkste fytocannabinoïde is die verantwoordelijk is voor de psychoactieve effecten van cannabis. In zijn zure vorm, vertoont delta-9-THCA echter geen psychoactieve activiteit.
Endocannabinoïde
Endocannabinoïden worden geproduceerd door bijna elk organisme in het dierenrijk. Het zijn natuurlijke endogene liganden die worden geproduceerd door menselijke en dierlijke organismen die zich binden aan de cannabinoïde receptoren. Zowel endocannabinoïden als cannabinoïde receptoren vormen het endocannabinoïde systeem, dat een rol speelt bij een grote verscheidenheid aan fysiologische processen, zoals de controle van de afgifte van neurotransmitters, de pijnperceptie en de cardiovasculaire, gastro-intestinale en leverfuncties. De twee belangrijkste ontdekte endocannabinoïden zijn anandamide (N-arachidonoylethanolamine of ANA) en 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Endocannabinoïden zijn de moleculen die als een natuurlijke sleutel fungeren voor de belangrijkste cannabinoïde CB1- en CB2-receptoren, die hun activering en de daaropvolgende werking veroorzaken. CB1 bevindt zich voornamelijk in het centrale zenuwstelsel en is verantwoordelijk voor de effecten die worden gemedieerd door neurale processen en psychoactieve 'secundaire' effecten. CB2 bevindt zich voornamelijk in het immuunsysteem en is verantwoordelijk voor de immuunmodulerende effecten. CB2-receptoren zijn onlangs ontdekt in het centrale zenuwstelsel, de microgliacellen en ze lijken ook in bepaalde neuronen te zitten. Het blijft echter een nogal omstreden kwestie.
Synthetische cannabinoïden
Het belangrijkste verschil tussen fytocannabinoïden, endocannabinoïden en synthetische cannabinoïden is dat deze laatste categorie volledig synthetisch is en in een laboratorium wordt gemaakt. Een voorbeeld hiervan is dronabinol (synthetische delta-9-THC), het actieve bestanddeel van MARINOL®, een geneesmiddel dat in capsules wordt geleverd en sinds 1985 in de VS wordt gebruikt om misselijkheid, braken, verlies van eetlust en gewichtsverlies te voorkomen. Een ander voorbeeld is nabilone, de werkzame stof van CESAMET®, een geneesmiddel dat is goedgekeurd voor de bestrijding van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie bij kanker. Beide geneesmiddelen zijn voor deze doeleinden goedgekeurd in de VS, het Verenigd Koninkrijk, Zwitserland, Canada en Spanje. Meer recentelijk zijn enkele selectieve cannabinoïden voor de CB1-receptor, zoals JHW-018 en JHW-073, gebruikt als psychoactieve ingrediënten in smartdrugs die op de markt worden gebracht als imitaties van cannabiseffecten. Een van de namen van deze drugs is "Spice". Er is niet veel informatie bekend over de effecten van synthetische cannabinoïden bij mensen, hoewel van sommige al is aangetoond dat ze meer stress en paniek veroorzaken dan fytocannabinoïden. Synthetische cannabinoïden zijn ontworpen als onderzoeksmiddelen voor wetenschappelijke onderzoeken naar cannabinoïden, maar ze zijn nooit betrouwbaar bevonden voor menselijke consumptie in klinische tests. In theorie hadden ze nooit het laboratorium mogen verlaten waar ze zijn ontworpen en gesynthetiseerd.
Welk deel van de plant produceert fytocannabinoïden?
Het is algemeen aanvaard dat fytocannabinoïden voornamelijk of volledig worden gesynthetiseerd en opgeslagen in kleine structuren die glandulaire trichomen worden genoemd. We vinden trichomen in de meeste luchtoppervlakken van de plant. Deze structuren worden samen met cannabinoïden ook aangetroffen in de meeste terpenen (monoterpenen en sesquiterpenen), die elke soort een ander aroma geven, afhankelijk van hun aantal en de combinatie. Dit is de reden waarom men kan zeggen dat trichomen het meest interessante deel van cannabis zijn voor farmacognosie-experts.
Cannabisonderzoekers spreken van twee soorten niet-glandulaire trichomen (eenvoudige eencellige trichomen en natuurlijke killer-trichomen) die niet in verband zijn gebracht met terpenoïde biosynthese. Er zijn drie soorten glandulaire trichomen aangetroffen in vrouwelijke cannabisplanten: bolvormig trichoom, capitate-sessile trichoom en capitate-stalked trichoom. Het is aangetoond dat mannelijke planten een vierde type glandulair trichoom hebben, de glandulaire trichoom van de helmknoppen, die alleen wordt aangetroffen in de helmknoppen.
Hoewel trichomen in elke mannelijke en vrouwelijke plant voorkomen, is de hoogste concentratie fytocannabinoïden (uitgedrukt in% van droog plantmateriaal) te vinden in de schutbladen van vrouwelijke bloemen (kan 20% en 25% zijn). Fytocannabinoïden komen in hogere aantallen voor in de capitate-stalked trichoom. Dit soort trichomen verschijnt tijdens de bloeiperiode en vormt de dikste bedekking op de schutbladeren van de vrouwelijke bloemen. Een hoge concentratie capitate-stalked trichomen is ook te vinden in de kleine bladeren die bij bloemen horen. Fytocannabinoïden komen minder vaak voor in bladeren en stengels van bladeren, terwijl ze zelden of helemaal niet aanwezig zijn in de wortels. Er zijn geen kwalitatieve verschillen in de fytocannabinoïden van de verschillende delen van de plant, maar er zijn wel kwantitatieve verschillen. De rol van fytocannabinoïden in planten is onduidelijk. De meest aannemelijke hypothese is dat ze verdedigende eigenschappen bieden tegen biotische stress (insecten, bacteriën en schimmels) en abiotische stress (uitdroging en ultraviolette straling) van de plant.
Hoe worden fytocannabinoïden in de plant geproduceerd?
Zowel de route als de locatie van de biosynthese van fytocannabinoïden is nog niet helemaal bekend, maar sommige auteurs suggereren dat ze worden gesynthetiseerd in gespecialiseerde schijfcellen (afbeelding 1) die voorkomen in glandulaire trichomen. Ze worden vervolgens geaccumuleerd in de aangrenzende uitscheidingsholte en uiteindelijk uitgestoten als harsen, of hun synthases worden direct uitgescheiden in de uitscheidingsholte.
Een belangrijke structurele variatie van fytocannabinoïden wordt aangetroffen in de alkyl zijketen. De alkylgroep in de meest voorkomende fytocannabinoïde, delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) is een pentyl, terwijl de tegenhanger delta-9-THCV een propyl is, vernoemd met het achtervoegsel "varin" of "varol". Dergelijke variaties worden verklaard door het feit dat het geranylpyrofosfaat kan worden gecombineerd met het olivetolzuur en/of het divarinezuur. Dit is het startpunt in de biosynthese van de fytocannabinoïden, wat resulteert in de vorming van respectievelijk de tussenliggende fytocannabinoïden cannabigerolzuur (CBGA) en/of cannabigevarolzuur (CBGVA). Het tussenproduct CBGA/CBGVA wordt vervolgens verwerkt door de delta-9-THC-synthase, dat CBGA/CBGVA omzet in delta-9-THCA/delta-9-THCVA. Zowel de verhouding tussen de propyl- en pentyl-intermediaire fytocannabinoïden als de aanwezigheid van delta-9-THC-synthase zijn genetisch bepaald.
Alle planten brengen CBC-synthase tot expressie, die vecht voor dezelfde tussenliggende CBGA/CBGVA als CBD-synthase en/of delta-9-THC-synthase. In 'normale' cannabisplanten is CBC-synthase voornamelijk actief in het vroege stadium, waardoor een groter deel van deze specifieke fytocannabinoïde in het vegetatieve stadium wordt gedetecteerd, vergeleken met het reproductieve stadium.
De producten die het resultaat zijn van de zure afbraak van fytocannabinoïden, zoals CBNA (cannabinolzuur) en CBLA (cannabicyclolzuur) verschijnen als artefacten en zijn afgeleid van verschillende factoren, namelijk; ultraviolet licht, oxidatie en isomerisatie.
De biosynthetische route voor de productie van fytocannabinoïden wordt weergegeven in afbeelding 2.
Basisinleiding tot de belangrijkste niet-psychoactieve fytocannabinoïden
De cannabisplant bevat veel fytocannabinoïden met een zwakke of geen enkele psychoactiviteit, die vanuit therapeutisch oogpunt veelbelovender zou kunnen zijn dan delta-9-THC.
CBD is een belangrijke niet-psychotrope fytocannabinoïde die een grote hoeveelheid farmacologische, antioxiderende en ontstekingsremmende effecten produceert, die worden overgedragen door verschillende mechanismen. Het is klinisch bewezen dat het effectief is bij angst, psychose en bewegingsstoornissen, evenals het verlichten van neuropathische pijn bij personen die lijden aan multiple sclerose (het wordt soms gecombineerd met delta-9-THC in een 1:1-verhouding, zoals in het medicijn SATIVEX®).
CBDA bindt zich niet aan de cannabinoïde CB1- en CB2-receptoren, hoewel het een remmer is van selectieve COX-2 met ontstekingsremmende effecten. Het kan zich echter wel binden aan bepaalde vanilloïdereceptoren, maar de effecten ervan worden nog niet volledig begrepen. Daarnaast gaat het proliferatie tegen.
CBG werkt tegen proliferatie en heeft een antibacteriële werking. Het is een ligand van de cannabinoïde CB2-receptor en een remmer van de heropname van anandamide. Bovendien is het een vanilloïdenligand.
CBC kan bij muizen onderkoeling, sedatie en hypoactiviteit veroorzaken. Het werkt ook als ontstekingsremmend, antimicrobieel en licht pijnstillend. Bovendien is het een sterke antagonist van vanilloïden en een zwakke remmer van de heropname van anandamide.
