Dit artikel bevat beschrijvingen van twee soorten secundaire metabolieten die worden gebiosynthetiseerd door de Cannabis sativa L.-plant en die waarschijnlijk synergie teweegbrengen met de effecten van cannabinoïden.
Het is vastgesteld dat cannabinoïden niet de enige werkzame stoffen in de cannabisplant zijn. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat er verschillen bestaan tussen de werking veroorzaakt door zuivere cannabinoïden en de werking veroorzaakt door de plant, ondanks het feit dat de cannabinoïden in beide gevallen in gelijke doses worden toegediend. Deze waarnemingen wijzen op het bestaan van andere werkzame stoffen in de cannabisplant met een intrinsieke farmacologische werking en/of stoffen die de farmacologische werking van cannabinoïden kunnen wijzigen. Momenteel zijn er twee groepen werkzame stoffen geïdentificeerd: terpenen en flavonoïden. Beiden hebben voldoende concentraties voor een farmacologische werking. Vanuit wetenschappelijk perspectief is het niet bewezen welk soort specifieke samenstellingen in staat zijn om synergie met cannabinoïden te kunnen produceren en ook niet hóe deze worden gevormd. Zowel terpenen als flavonoïden staan steeds meer in de belangstelling van de wetenschappelijke en medische gemeenschap vanwege hun bewezen farmacologische werking. In dit artikel gaan we proberen de huidige stand van zaken over de biologische en synergetische werking tussen deze werkzame stoffen en de cannabinoïden aan te tonen.
Terpenen
Terpenen zijn vluchtige organische samenstellingen, gevormd door de binding van koolwaterstoffen van 5 koolstofatomen, ook wel isopreen genoemd. De kleinste en meest vluchtige verbindingen zijn monoterpenen, die worden gebiosynthetiseerd door de binding van twee isopreenmoleculen. De grootste en minst vluchtige worden gebiosynthetiseerd door de binding van drie of meer isopreenmoleculen. De sesquiterpenen zijn de volgende in de keten. Deze worden gevormd door de binding van drie isopreenmoleculen. Terpenen zijn secundaire metabolieten die de plant zijn organoleptische kenmerken (aroma en smaak) geven. Ook vormen ze het grootste deel van de etherische olie die door aromatische planten wordt geproduceerd.
Terpenen en cannabinoïden delen hun biosynthetische route en cannabinoïden zijn eigenlijk terpenofenolische samenstellingen. In de cannabisplant delen terpenen ook de biosynthese- en accumulatieruimten. Beide soorten samenstellingen worden dus gebiosynthetiseerd in de glandulaire trichomen van bladeren en bloemen en hopen zich in grote hoeveelheden op in de uitgescheiden hars. Het lijkt er in elk geval sterk op dat bepaalde niet-capitulaire kliertrichomen, die meer in het bladoppervlak voorkomen, gespecialiseerd zijn in het synthetiseren van terpenen. Het is aangetoond dat de verhouding tussen monoterpenen en sesquiterpenen in bladeren en bloemen aanzienlijk verschilt. De reden hiervoor is het overwicht van sessiele trichomen in bladeren, die meer gespecialiseerd zijn in het synthetiseren van terpenen, terwijl capitale trichomen overvloediger aanwezig zijn in bloemen en meer gespecialiseerd zijn in het synthetiseren van monoterpenen en cannabinoïden. Het terpenengehalte in de plant bedraagt normaal nog geen 1%, maar kan oplopen tot 10% van de harssamenstelling.
Terpenen hebben verschillende functies in planten. De twee belangrijkste zijn de bescherming tegen insecten en plantenetende dieren en bescherming tegen hoge temperaturen. Planten reageren door terpenen te produceren op plaatsen die zijn aangetast door insecten en plantenetende dieren. Deze terpenen werken als bittere samenstellingen die de insecten en planteneters op afstand houden en in sommige gevallen fungeren ze zelfs als verdelgingsmiddel. Monoterpenen, die vluchtiger zijn, domineren in bloeiwijzen om insecten te weren. Sesquiterpenen, die meer bitter zijn, komen meer voor op bladeren en helpen tegen plantenetende dieren. Sommige terpenen kunnen in bepaalde planten fungeren als lokmiddel om bestuivende insecten aan te trekken of roofinsecten te lokken die plantenetende insecten eten - wat gunstig is voor de plant. Als planten een temperatuurstijging voelen gaan ze meer terpenen synthetiseren. Bij hoge temperaturen 's nachts of overdag komen er meer terpenen vrij. Terpenen verdampen bij hoge temperaturen, waardoor luchtstromen ontstaan die de plant afkoelen en uitdroging van de plant tegengaan. In de cannabisplant worden terpenen uitgescheiden in de hars waardoor het de kleverige en stroperige kwaliteit krijgt die ervoor zorgt dat sommige insecten vast komen te zitten en zich niet meer kunnen bewegen. Ze dienen dus als bescherming tegen insecten en hoge temperaturen. Het is dan ook eenvoudig te observeren dat cannabisplanten sterker ruiken tijdens de eerste ochtenduren dan tijdens het warmste deel van de dag aangezien een grote hoeveelheid terpenen verdampt. Om deze reden wordt het aanbevolen om de volwassen planten vroeg in de ochtend te oogsten voor maximale extractie van de etherische olie.
Etherische cannabisolie bestaat voornamelijk uit een hoog percentage monoterpenen en een wisselend percentage sesquiterpeen. Deze percentages worden, samen met de extractieprestaties, vooral beïnvloed door de drogingsgraad van cannabis bij de verwerking voor de extractie van de etherische olie. In feite is de extractieprestatie van de etherische olie door stoomdestillatie van de verse plant lager dan 1%, met een samenstelling van 80-90% in monoterpenen en 10-20% in sesquiterpenen. In de gedroogde plant is de prestatie echter ongeveer 0,1%. De samenstelling bevat ook minder monoterpenen omdat monoterpenen erg vluchtig zijn en snel verdampen tijdens het droogproces van de plant. Het percentage sesquiterpenen kan wel 50% bereiken. Etherische olie die wordt verkregen uit industriële hennep, die veel bladeren bevat en die normaal gesproken gedroogd wordt verwerkt, bestaat voornamelijk uit sesquiterpenen. Sommige sesquiterpenen blijven achter in de plant, zelfs na een decarboxyleringsbehandeling van 15 minuten bij 120 graden Celsius. Zoals, bijvoorbeeld, cariofileen dat een vochtig grondaroma heeft dat kenmerkend is voor gebakken of gekookte cannabis. Ook het verdampen van monoterpenen tijdens het droogproces zorgt ervoor dat het aroma van de verse plant verandert in dat van een goed gedroogde plant, hoewel de smaakverandering het gevolg is van de afbraak van chlorofylen. Dus, verse planten hebben onder meer muntachtige, citroenachtige, fruitige aroma's die milder worden als ze worden gedroogd.
Maar, terpenen zijn niet alleen verantwoordelijk voor het aroma. Ze hebben ook een belangrijke biologische en therapeutische werking. Wetenschappelijk is aangetoond dat de etherische oliën van planten therapeutische eigenschappen hebben en de farmacologische basis vormen van aromatherapie. Deze oliën en pure terpenen kunnen ook worden toegepast als smaakstof in de voedingsindustrie aangezien het niet-giftige samenstellingen zijn. De therapeutische eigenschappen variëren per terpeen.
De meest voorkomende terpenen in de cannabisplant, die het grootste deel van de etherische olie vormen, zijn de monoterpenen myrceen, pineen, limoneen, linalool, eucalyptol en het sesquiterpeen caryofylleen. De verschillende verhoudingen tussen deze terpenen zorgen voor de grote verscheidenheid aan aroma's van de cannabisplant. Onlangs is ontdekt dat ze ook een rol kunnen spelen in de uiteenlopende farmacologische werkingen van cannabis, en synergie kunnen genereren met cannabinoïden.
Myrceen
Myrceen, of β-myrceen, is een lineair monoterpeen koolhydraat en vormt het hoofdbestanddeel van etherische wilde tijmolie, namelijk 40% van de totale samenstelling. Het wordt in hoge concentraties aangetroffen in onder andere hop, mango en knippa. Myrceen remt ontstekingen omdat het interfereert met de stofwisselingsroute van prostaglandinen. Myrceen is het kalmerende actieve ingrediënt van hop. Dit wordt toegepast in kruidengeneeskunde en in natuurlijke therapieën voor slaapproblemen.
Proefdierstudies hebben de kalmerende, hypnotische, pijnstillende en spierontspannende eigenschappen van myrceen aangetoond. Het werkingsmechanisme is nog niet volledig bekend, maar het zou kunnen dat het een adrenerge en/of opioïde werking heeft omdat het pijnstillende effect wordt geblokkeerd door een antagonistisch opioïde (naloxon). Het is ook aangetoond dat myrceen de bloed-hersenbarrière verandert, de penetratie van cannabinoïden in de hersenen bevordert en de werking versterkt.
In een recente studie werd aangetoond dat bij bestudering van de samenstelling van terpenen in indica-variëteiten in vergelijking met sativa-variëteiten, er een grotere hoeveelheid myrceen werd aangetroffen in indica-variëteiten; tot wel 60%-80% van hun samenstelling. Het wordt in het algemeen aangenomen dat indica-variëteiten meer ontspannend en kalmerend zijn dan sativa-variëteiten. Als we al het bewijsmateriaal bundelen, kunnen we speculeren dat de werking van myrceen in combinatie met THC zeer lichamelijk en hypnotisch kan zijn, wat gebruikelijk is bij indica-variëteiten.
Pineen
Pineen is de gemeenschappelijke naam van twee isomeren van bicyclische monoterpenoïden, α-pineen, β-pineen, de hoofdbestanddelen van dennenhars en andere naaldbomen, waaraan het zijn naam ontleent. Dit is de meest voorkomende terpeen in de natuur en komt niet alleen voor in het plantenrijk. De twee verbindingen maken ook deel uit van het chemische communicatiesysteem van insecten en is daarnaast sterk insectwerend.
Deze componenten hebben aanzienlijke antibiotische effecten, zelfs tegen antibioticaresistente pathogenen. Een andere therapeutische werking die wordt toegeschreven aan pinenen is die van ontstekingsremmer. Ze blokkeren het ontstekingssignaal van prostaglandines op een soortgelijke manier as myrceen. Ook werken ze als bronchodilatator bij mensen wanneer ze in lage concentraties worden geïnhaleerd. Dit effect zou kunnen leiden tot een grotere absorptie van cannabinoïden bij het roken of verdampen van cannabis met een middel met een hoog gehalte aan α-pineen en β-pineen, waardoor de plasmaconcentratie zou toenemen en vervolgens ook het effect van de cannabinoïden.
α-pineen is een acetylcholinesteraseremmer die een gunstige invloed kan hebben op het geheugen en de negatieve effecten van THC daarop kan verminderen. Dit is echter op dit moment niet meer dan een veronderstelling. α-pineen werkt ook als biosynthetische basis voor de liganden van de cannabinoïde CB2-receptor. Pineen lijkt redelijk in evenwicht te zijn binnen de verschillende cannabissoorten en vertegenwoordigt ongeveer 10% van de terpenengroep, maximaal 15-20%.
Limoneen
Limoneen is een cyclisch koolhydraat en een hoofdbestanddeel van de etherische olie van citroenen en andere citrusvruchten, vandaar de naam. Het is ook het op één na meest verspreide terpeen in de vrije natuur en het is een tussenproduct in de biosynthese van andere terpenen. In tegenstelling tot pineen wordt limoneen niet in insecten aangetroffen, maar het heeft toch enigszins een insectafstotende en insectwerende werking. Het wordt veel gebruikt in de voedings- en farmaceutische industrie als smaakstof. In een recent onderzoek is gekeken naar de bruikbaarheid ervan in huidpleisters voor een betere transdermale absorptie van andere werkzame stoffen.
Limoneen wordt in de cosmetica- en schoonmaakmiddelenindustrie gebruikt als geurstof en als biologisch afbreekbaar, biologisch en milieuvriendelijk oplosmiddel. Het wordt snel opgenomen door inademing of door de huid en het wordt snel gemetaboliseerd, maar er zijn aanwijzingen dat het zich kan ophopen in vetweefsel, zoals hersenweefsel. Limoneen is niet giftig en veroorzaakt geen huidirritatie, alhoewel sommige nevenproducten huid- en slijmvliesirritatie veroorzaken als ze in contact met de lucht worden geoxideerd. Het gevolg hiervan is dat 3% van de mensen die langdurig aan hoge doses werden blootgesteld, zoals werknemers in de verfindustrie, dermatitis hebben. Dit neemt niet weg dat limoneen een therapeutische werking heeft bij bepaalde ziekten en ook een aantal ontsmettende eigenschappen bezit, vooral bij het bestrijden van bacteriën die acne veroorzaken.
Proefdierstudies lijken erop te wijzen dat limoneen een anxiolytische werking heeft die zorgt voor toename van serotonine- en dopamine-neurotransmitters in de hersenen. Aangetoond is dat de verspreiding van limoneen in de omgeving, naast een sterke immunostimulatie, een vermindering van depressieve symptomen bij ziekenhuispatiënten teweegbracht. Limoneen veroorzaakt ook apoptose, ook wel celdood genoemd, in borstkankercellen. De doeltreffendheid ervan wordt getest in klinische studies. Daarnaast is het gebruik van limoneen om gastro-oesofageale reflux tegen te gaan gepatenteerd.
Linalool
Linalool is een lineaire monoterpeenalcohol die voortkomt uit de hoofdbestanddelen van etherische lavendelolie, maar wordt ook in veel andere planten aangetroffen. Het wordt veel gebruikt als geurstof in schoonmaak- en hygiëneproducten, als halffabricaat in de chemische industrie en als insecticide tegen vliegen en kakkerlakken. Het is echter niet bruikbaar als insectenwerend middel. Etherische lavendelolie verlicht huidbrandwonden en kan zelfs de inname van morfine verminderen wanneer de olie wordt geïnhaleerd door patiënten tijdens de postoperatieve fase. Omdat linalool het hoofdbestanddeel is van etherische lavendelolie krijgt het deze werking toegeschreven omdat het na inname andere stoffen, bijvoorbeeld het monoterpeen linalylacetaat, hydrolyseert tot linalool. Het is aangetoond dat linalool van zichzelf een anxiolytische werking heeft, vergelijkbaar met lokale verdovingsmiddelen zoals lidocaïne of menthol. Het heeft ook een pijnstillende werking bij proefdieren wanneer het gemedieerd wordt door adenosine A2A- en glutamaatreceptoren. Daarnaast heeft het ook een kalmerende werking bij inhalatie.
Naast deze effecten heeft linalool ook anti-epileptische eigenschappen die de glutamaterge activiteit remmen en bovendien de afgifte van neurotransmitters van de neuronen onder glutamaatstimulatie kunnen verminderen. Daarom kan worden gesteld dat de verdovende, anxiolytische en anti-epileptische werking wordt veroorzaakt door de modulatie van glutamaat- en GABA-neurotransmitters, net zoals dat het geval is bij de cannabinoïden. Dus, een cannabisplant met zowel THC als linalool zal waarschijnlijk een aanzienlijk kalmerend en pijnstillend effect hebben, vanwege de synergie tussen de twee samenstellingen. Maar een cannabisplant met CBD en/of THCV en/of CBDV en linalool zal waarschijnlijk een synergetische werking hebben als middel tegen epilepsie, wat zelfs nuttig kan zijn als preventieve maatregel.
Eucalyptol
Eucalyptol, ook bekend als 1,8-cineol, is een monoterpeenester die bijna integraal voorkomt in de etherische eucalyptusolie, waaraan het zijn naam ontleent, maar het komt ook wijd verspreid voor in het plantenrijk. Het heeft een insectafstotende en insectwerende werking, hoewel bepaalde orchideeën het ook produceren om bijen aan te trekken. Eucalyptol wordt gebruikt als additief in levensmiddelen om smaak toe te voegen. Producten met eucalyptol mogen niet meer dan 0,002% eucalyptol bevatten omdat de inname van grotere hoeveelheden het centrale zenuwstelsel (CZS) kan aantasten en zelfs psychotroop kan zijn. Eucalyptol wordt veel gebruikt in de cosmetische en chemische industrie, maar het wordt nog steeds geclassificeerd als een toxine met mogelijk een negatieve invloed op de voortplanting. Sommige onderzoeken hebben een zekere klinische werkzaamheid van eucalyptol aangetoond voor de behandeling van astma en sinusitis, evenals een ontstekingsremmende en lokale pijnstiller.
Bovendien is aangetoond dat het immunosuppressieve en in vitro anti-leukemie-eigenschappen heeft. In de hierboven vermelde studie over terpenenprofielen in verschillende cannabisvariëteiten werd vastgesteld dat eucalyptol, careen, fellandreen en terpinoleen terpenen zijn die bijna uitsluitend in sativa-variëteiten worden aangetroffen. Eucalyptol, careen en felandreen worden aangetroffen in verhoudingen van bijna 5%, terwijl terpinoleen ongeveer 20% van het totaal uitmaakt in sativa-variëteiten, terwijl ze niet boven de 1% komen in indica-variëteiten. Eucalyptol is de enige van deze samenstellingen waarvan is aangetoond dat ze actief zijn in het centrale zenuwstelsel, wat bijna uniek is voor sativa-variëteiten en dat dergelijke variëteiten een ander euforisch effect hebben dan indica-variëteiten. Hieruit kunnen we de hypothese afleiden dat de synergie tussen THC en eucalyptol bepalend is voor het kwalitatieve verschil in het activerende effect van sativa-variëteiten. Anderzijds zou myrceen ook verantwoordelijk kunnen zijn voor het hypnotiserende effect van indica-variëteiten.
Caryofylleen
Caryofylleen is wat we noemen een mengsel van drie samenstellingen: α-caryofylleen of humuleen, β-caryofylleen, het hoofdbestanddeel van etherische zwarte peperolie en caryofylleenoxide, een resultaat van de oxidatie van melisse en eucalyptus. Het zijn allemaal bicyclische sesquiterpene koolhydraten die in alle cannabisvariëteiten aanwezig zijn. Caryofyleenoxide is in feite het signaal dat wordt gedetecteerd door speurhonden die zijn afgericht op het vinden van cannabis. Er moet rekening mee worden gehouden dat het een van de minder vluchtige terpenen is en dat het, zoals eerder gezegd, bestand is tegen het decarboxyleringsproces, waardoor het de terpeen is die het gemakkelijkst wordt aangetroffen in cannabisextracten. In het plantenrijk speelt β-caryofylleen een evolutieve overlevingsrol door de afgifte en biosynthese te verhogen in planten die geparasiteerd worden door plantenetende insecten, zodat het andere roofinsecten aantrekt om de schade van de planteneters te beperken. Caryofylleenoxide maakt deel uit van het afweersysteem van de planten en werkt als insecticide en schimmelwerend middel. Het is ook belangrijk om te weten dat zowel caryofylleen als CBC bijdragen aan de verdediging tegen schimmelaanvallen. Bovendien is caryofylleenoxide klinisch effectief gebleken tegen bepaalde gevallen van schimmelinfectie. β-caryofylleen heeft ontstekingsremmende eigenschappen en werkt op twee niveaus: het ene is de blokkering van de ontstekingsroute van de prostaglandinen, zoals gebeurt met myrceen en pineen, en het andere is als cannabinoïde CB2-receptor agonist.
Dit laatste werkingsmechanisme maakt van β-caryofylleen het eerste niet-cannabinoïde molecuul met cannabinomimetische werking die ook voor menselijke consumptie is vrijgegeven en dus op grote schaal therapeutisch kan worden toegepast. De ontstekingsremmende en pijnstillende werking, alsmede de werkzaamheid bij de behandeling van atopische dermatitis zijn bewezen in diermodellen, hoewel nog niet bij de mens. Vanwege de effecten op de ontstekingsroute van prostaglandinen heeft caryofylleen ook anticoagulerende eigenschappen en een verrassende werking als maagbeschermer. Maagzweren zijn een secundair effect van bepaalde ontstekingsremmende prostaglandine-antagonisten, waardoor hun therapeutische doeltreffendheid beperkt is; caryofylleen heeft echter niet alleen dit secundaire effect, maar kan ook fungeren als bescherming tegen het ontstaan ervan. Al deze gegevens bij elkaar genomen, kunnen we voorspellen dat cannabis met zowel CBD als caryofylleen aanzienlijke ontstekingsremmende en pijnstillende eigenschappen zal hebben die inwerken op prostaglandinen en cannabinoïde receptoren.
