Door Ismael Galve-Roperh
Ismael Galve-Roperh, biochemicus en moleculair bioloog met meer dan 20 jaar ervaring in cannabinoïdenonderzoek. Hij heeft een aantal belangrijke bijdragen geleverd, waaronder de ontdekking van de antitumorale rol van cannabinoïdesignalering, het neurobeschermend effect bij neurodegeneratieve ziekten en de invloed van deze verbindingen op de neurologische ontwikkeling.
Ismael Galve-Roperh1, Alline Campos2, Francisco Guimaraes2, Manuel Guzmán1
1 School of Biology en Instituto Universitario Investigación Neuroquímica, Complutense University, 28040 Madrid (Spanje), Centro Investigación Biomédica Red Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) en Instituto Ramón y Cajal de Investigaciones Sanitarias (IRYCIS);
2 Afdeling Neurofarmacologie, Universiteit van São Paulo, Riberão Preto, Brazilië
Onlangs werd het eerste door de overheid gefinancierde Latijns-Amerikaanse onderzoeksnetwerk voor cannabinoïden opgericht (CannaLatan, www.cyted.org/es/cannalatan). Het netwerk bestaat uit wetenschappelijke onderzoekers en farmaceutische bedrijven uit verschillende landen. Het doel van CannaLatan is het promoten en bevorderen van de verkregen resultaten van de partners in het consortium, die gezamenlijk onderzoeks- en voorlichtingsprojecten ontwikkelen. Het CannaLatan-netwerk zet zich in voor de studie van de potentiële therapeutische toepassingen van onvoldoende onderzochte fytocannabinoïden en nieuwe op cannabinoïden gebaseerde moleculen, en het toelichten van ongewenste werkingen. Hier bespreken we een van de huidige projecten die is gestart door CannaLatan met financiële steun van Fundación Canna (www.fundacion-canna.es/), waar we ingaan op de antipsychotische en cognitieve werking van zuurvormen van fytocannabinoïden, namelijk THCa (Figuur 1A).
Legenda: A: Differentiële werking van de neutrale en zure vormen van de twee meest onderzochte fytocannabinoïden THC en CBD. B: Gebruik van sjablonen gebaseerd op de structuur van fytocannabinoïden voor het ontwikkelen van verbeterde therapeutische moleculen, zoals geïllustreerd met CBG-chinonderivaten.
De plant Cannabis sativa bevat meer dan 160 moleculen met een grote diversiteit aan chemische modificaties op basis van een gemeenschappelijke steigerstructuur (in het Engels: isoprenylated resorcinyl polyketide core), die bekend staan als fytocannabinoïden. THC (delta-9-tetrahydrocannabinol) en CBD (cannabidiol) zijn verreweg de meest onderzochte moleculen. De belangstelling van de wetenschappelijke gemeenschap in de 20e eeuw voor het werkingsmechanisme van THC werd vooral gestimuleerd door anti-drugsinstellingen, die tot doel hadden de schadelijke werking ervan te bewijzen en bekend te maken. Hoewel het gebruik van THC, net als elk ander bioactief molecuul, niet verstoken is van ongewenste acties, hebben wetenschappers langzamerhand de grote verscheidenheid aan mogelijke heilzame toepassingen van THC die al duizenden jaren bekend zijn, geaccepteerd en onderzocht. THC is een psychoactief molecuul dat de neuronale functie met name reguleert via de CB1-cannabinoïdereceptoren, die in de jaren negentig zijn geïdentificeerd en gekloond. Daarentegen is de belangstelling voor CBD veel recenter. CBD werd door wetenschappers afgedaan als een 'niet-actief' molecuul; een van de belangrijkste redenen voor hun gebrek aan interesse was de afwezigheid van een receptor-gemedieerd werkingsmechanisme. Het is daarom grappig om te zien dat het ooit genegeerde CBD nu veranderd is in het favoriete cannabinoïde molecuul juist omdat: i) het een niet-psychotomimetische verbinding is (het veroorzaakt geen psychose, wat kenmerkend is voor moleculen die inwerken op de CB1-receptor, zoals THC; ii) CBD heeft een anticonvulsieve werking bij verschillende refractaire epilepsieziekten, waardoor de FDA en EMA het gebruik ervan als geneesmiddel goedkeurden; en iii) omdat CBD geen pro-psychotische effecten en cognitieve stoornissen veroorzaakt, is het niet onderhevig aan de beperkende maatregelen die van toepassing zijn op THC. Zodoende is CBD een veilige en zeer goed verdragen verbinding die razend populair is worden als het 'gouden' cannabismolecuul. Het is nu de favoriete verbinding voor commerciële marketing en wordt toegevoegd aan allerlei producten en eetwaren (producten die bevorderlijk zouden zijn voor de gezondheid, voedingssupplementen, en de meest uiteenlopende producten). Veel van deze producten hebben een twijfelachtige werkzaamheid omdat ze CBD bevatten dat niet van farmaceutische kwaliteit is, lage of onbepaalde CBD-concentraties bevatten, en de biologische beschikbaarheid en farmacodynamische gegevens ontbreken. CBD is echter een interessant molecuul vanwege de vermeende therapeutische toepassingen. Naast andere therapeutische werkingen (Fernández-Ruiz et al., 2020), oefent CBD een anticonvulsieve werking uit bij epilepsie en verlicht het verschillende symptomen van neuropsychiatrische aandoeningen. In dit opzicht is al herhaaldelijk aangetoond dat CBD anxiolytische, antidepressieve en antipsychotische effecten uitoefent in preklinische modellen van verschillende pathologische aandoeningen (Fig. 1A). Er is matig bewijs dat CBD de symptomen van schizofrenie, sociale angststoornissen, comorbiditeiten van autismespectrumstoornis en ADHD bij mensen verlicht (Crippa et al., 2020). En CBD wordt nu onderzocht voor de behandeling van niet-motorische symptomen bij neurodegeneratieve ziekten (met andere woorden: de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer), om enkele voorbeelden te noemen.
Naast de acute modulatie van gedragsaspecten kunnen cannabinoïden ook het lot van neurale cellen beïnvloeden, waardoor de signaalroutes voor de overleving en de dood van cellen kunnen worden beïnvloed. THC kan de overleving van neuronen bevorderen bjj neurodegeneratieve ziekten en celdood tegengaan die wordt veroorzaakt door acute neuronale beschadiging (excitotoxiciteit, hypoxisch-ischemische schade, traumatisch hersenletsel en andere aandoeningen)(Di Marzo et al., 2015). Een interessante ontdekking is dat zowel THC, door de werking op CB1-receptoren in neurale voorlopercellen, als CBD, door nog onduidelijke mechanismen, de aanmaak van pasgeboren neuronen in de hersenen van volwassen muizen bevorderen (Diaz-Alonso et al., 2012). Dit proces, wat ook bekend staat als 'volwassen neurogenese', vindt plaats in afzonderlijke hersengebieden (de hippocampus en de subventriculaire zone) van knaagdieren. Het bestaan en de relevantie ervan in de hersenen van mensen is het onderwerp van onenigheid en discussie. Over het algemeen heeft het THC-CBD 'duet' complementaire gunstige effecten op de pathologische toestanden van het zenuwstelsel. Het werkingsmechanisme van CBD blijft echter grotendeels onduidelijk, hoewel is aangetoond dat het verschillende receptoren en signaalroutes moduleert. Het is in ieder geval belangrijk om in gedachten te houden dat, in ieder geval tot nu toe, de meeste aantoonbare therapeutische werkingen van op cannabinoïden gebaseerde producten mogelijk veroorzaakt worden door hun THC-gehalte (www.fundacion-canna.es/cannabis-vs-thc-son -realmente-tan-distintos).
Naast THC en CBD is er een nieuwe golf/trend van onderzoek gericht op de fysiologische impact van andere minder belangrijke cannabinoïden die aanwezig zijn in de plant [bijv. THCa (tetrahydrocannabinolzuur), CBDa (cannabidiolzuur), cannabigerolzuur (CBGa), tetrahydrocannabivarin (THCV ), cannabidivarine (CBDV), cannabichromeen (CBC) en zijn zuurvorm CBCa en andere](Stone et al., 2020). Fytocannabinoïden worden geproduceerd door complexe metabole routes en cannabigerol (CBG) wordt beschouwd als de gemeenschappelijke voorloper voor de meesten van deze. Gewoonlijk worden THCa en andere zuurvormen van cannabinoïden omgezet in hun neutrale bioactieve molecuulvormen door decarboxylering, een proces dat door warmte in gang wordt gezet. Er worden talloze inspanningen ondernomen om te bepalen of dergelijke zuurvormen van cannabinoïden van therapeutisch belang kunnen zijn, omdat deze geen ongewenste psychoactieve effecten lijken te hebben. Nieuwe onderzoeksgegevens suggereren dat CBG, CBDV en THCV, evenals THCa en CBDa, een rol kunnen spelen bij de behandeling van sommige symptomen van neurologische en psychiatrische ziekten (Fig. 1A). Hoewel het beschikbare bewijs nog steeds zwak is en nader onderzoek vereist, lijkt THCa neuroprotectief te werken bij muizen door de werking op de nucleaire receptoren PPARγ, en er wordt gesuggereerd dat het immunomodulerende effecten zou hebben. Het vermindert ook adipositas en stofwisselingsziekten als gevolg van obesitas die veroorzaakt is door voeding.
Met behulp van het preklinische model van NMDA-glutamaatreceptorantagonisme evalueren groepen onderzoekers van de Universiteit van São Paulo (Brazilië) en Complutense University (Spanje) de vermeende antipsychotische en anxiolytische werking van THCa. De toediening van THCa aan knaagdieren herstelde sociale interactie en cognitieve functiestoornissen, wat werd geëvalueerd door een nieuwe objectherkenningstest. Belangrijk is dat THCa even effectief bleek te zijn als het veelgebruikte antipsychoticum clozapine. Huidig onderzoek richt zich op het bepalen van het moleculaire werkingsmechanisme voor THCa, wat de regulatie van PPARγ kan inhouden, of de vorming van CB1-receptorheteromeren, vergelijkbaar met andere fytocannabinoïden zoals CBD en CBG. Wat betreft andere zure cannabinoïde-tegenhangers, is CBDa neuroprotectief, hoewel het een ander werkingsmechanisme heeft dan CBD. CBDa voorkomt ook misselijkheid en braken, omdat het krachtiger is dan de neutrale CBD-vorm. De pijnstillende werking van cannabinoïden gericht op de CB1-receptor wordt ook waargenomen bij CBDa. Verschillende preklinische modellen van epilepsie hebben aangetoond dat CBGa anticonvulsieve of proconvulsieve acties induceert.
Helaas worden de therapeutische toepassingen van cannabinoïden beperkt door de economische belangen van de achterliggende industrie. Sommige bedrijven doen dit door methodes te ontwikkelen voor de levering, isolatie en zuivering van cannabinoïden en deze te beschermen als intellectueel eigendom. Andere bedrijven hebben ervoor gekozen om nieuwe molecuulstructuren te ontwerpen door de chemische modificatie van fytocannabinoïden die hun therapeutische werking verbeteren, de biologische beschikbaarheid te verbeteren en hun ongewenste effecten te verminderen (Fig. 1B). Er zijn onder andere CBD- en CBG-derivaten ontwikkeld, zoals respectievelijk de EHP-101- en EHP-102-verbindingen, wat heeft geleid tot de identificatie van interessante moleculen die aan enkele van deze criteria voldoen. De EHP-verbindingen zijn actief onderzocht op hun therapeutische werking tegen de gevolgen van neurodegeneratieve en neuro-inflammatoire aandoeningen. Preklinisch onderzoek heeft aangetoond dat het CBG-derivaat EHP-102, dat werkzaam is via PPARγ, een neuroprotectieve werking heeft in muismodellen voor de ziekte van Huntington. Het neuroprotectieve effect van EHP-102 draagt bij aan de pro-neurogene werking, waardoor de generatie van subventriculaire zone-afgeleide neuronen die migreren naar het degenererende striatum toeneemt. Het is ook interessant dat dit molecuul effectief is bij orale toediening en, als een gedeeltelijke agonist van de receptor, niet de karakteristieke nadelige effecten van volledige PPARγ-agonisten veroorzaakt. Een ander veelbelovend medicijn, HU-580, gebaseerd op de methylestermodificatie van CBDa, wordt onderzocht op de werking tegen misselijkheid en de anxiolytische werking.
Kort samengevat, het onderzoek naar de potentiële therapeutische werking van cannabinoïden is de afgelopen decennia exponentieel gegroeid en heeft interessante positieve effecten van THC en CBD geïdentificeerd en aangetoond. Er is meer fundamenteel degelijk onderzoek, en met name gestandaardiseerde klinische proeven, nodig om de bevindingen van preklinisch onderzoek te vertalen naar een bruikbare toepassing voor deze moleculen. Intussen zijn onderzoekers hard aan het werk om nieuwe mogelijkheden te verkennen en zo andere, minder belangrijke fytocannabinoïden te identificeren die ook van belang kunnen zijn voor biomedische doeleinden. We voorspellen dat de cannabinoïde sector in de toekomst zal profiteren van de diversiteit van plantaardige moleculen en dat er nieuwe toepassingen zullen worden gevonden voor de behandeling van aandoeningen van het zenuwstelsel en de daarbij behorende symptomen.
Met dank aan: Financiering van Cyted voor het CannaLatan-netwerk, Fundación Canna voor hun steun aan het THCa-onderzoek en Phytoplant Research (Spanje) voor hun gulle schenking van gezuiverde fytocannabinoïden.
Geselecteerde bronnen
Crippa JA, de Lima Osório F, Hallak J, Guimarães FS, Zuardi AW. Cannabinoids for the treatment of mental disorders. The Lancet Psychiatry 2020; 7: 125–126.
Diaz-Alonso J, Guzman M, Galve-Roperh I, Díaz-Alonso J, Guzmán M, Galve-Roperh I. Endocannabinoids via CB₁ receptors act as neurogenic niche cues during cortical development. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2012; 367: 3229-41.
Ferland JMN, Hurd YL. Deconstructing the neurobiology of cannabis use disorder. Nat Neurosci 2020; 23: 600-610.
Fernández-Ruiz J, Galve-Roperh I, Sagredo O, Guzmán M. Possible therapeutic applications of cannabis in the neuropsychopharmacology field. Eur Neuropsychopharmacol 2020: 1-18.
Hanuš LO, Meyer SM, Muñoz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Phytocannabinoids: A unified critical inventory. 2016
Di Marzo V, Stella N, Zimmer A. Endocannabinoid signalling and the deteriorating brain. Nat Rev Neurosci 2015; 16: 30-42.
Stone NL, Murphy AJ, England TJ, O'Sullivan SE. A systematic review of minor phytocannabinoids with promising neuroprotective potential. Br J Pharmacol 2020; 177: 4330-4352.
