Receptores mitocondriales CB1: Un nuevo protagonista en el mundo cannabinoide

Los medicamentos cannabinoides tienen numerosas propiedades terapéuticas que pueden explotarse en un futuro próximo. Sin embargo, cuanto más investigamos el sistema endocannabinoide, más complejo resulta. Por lo tanto, es necesario analizar completamente cómo los receptores de cannabinoides ejercen diferentes funciones para maximizar su potencial terapéutico y evitar sus posibles efectos secundarios.

Es bien sabido que los receptores CB1 se manifiestan principalmente en el cerebro pero también en los tejidos periféricos. Es más, se ha descrito cómo estos receptores pueden expresarse en diferentes tipos de células (revisado en Busquets-Garcia et al. 2018). En este artículo trataremos la ubicación de los receptores CB1 en una localización subcelular, las membranas mitocondriales.

Las mitocondrias cerebrales: un tema candente en la investigación neurocientífica del comportamiento

La mitocondria es un orgánulo unido de doble membrana que se encuentra en la mayoría de los organismos eucarióticos. La palabra mitocondria viene del griego μίτος, mitos, «hilo» y χονδρίον, condrión, «con forma de grano». La mitocondria ejerce varias funciones en la célula, incluida la producción de energía a través del trifosfato de adenosina, la modulación del estrés oxidativo o el control del metabolismo del calcio dentro de la célula. En neurociencia, estos orgánulos están ganando popularidad y diferentes estudios demuestran su importancia en diferentes funciones cerebrales, incluido el control preciso del comportamiento (revisado en Mattson et al. 2008, Kann et al. 2007 y Kovac et al. 2008).

La actividad cerebral depende del alto suplemento energético proporcionado por las mitocondrias. Esta capacidad de transformar las fuentes de energía en sustratos moleculares utilizables representa la condición «sine qua non» de la vida. Sin embargo, hay algo más que la simple supervivencia celular en la relación entre el cerebro y las mitocondrias. El cerebro humano representa solo el 2% del peso del cuerpo pero puede consumir hasta el 25% de los sustratos de la energía corporal. Teniendo en cuenta que mientras otros órganos pueden sufrir isquemia durante períodos relativamente largos (por ejemplo, entre 20 y 30 minutos en corazón y riñones y horas en músculos estriados) para después recuperar al menos parcialmente su funcionalidad después de la reperfusión, pocos segundos de interrupción del flujo sanguíneo al cerebro son letales para el cuerpo. Esta extrema sensibilidad se debe al fallo del funcionamiento cerebral en términos de transmisión sináptica, plasticidad e integridad del circuito. Por lo tanto, en comparación con otros órganos, el cerebro necesita procesos bioenergéticos, probablemente controlados por las mitocondrias, no solo para sobrevivir, sino también para una actividad funcional continuada.

Uno de los principales sucesos que tienen lugar en la mitocondria es una cadena compleja de reacciones enzimáticas denominada cascada de fosforilación oxidativa, necesaria para suministrar energía para la supervivencia y la actividad continua de las células. Además de la supervivencia celular, la energía se utiliza en el cerebro para muchas funciones específicas diferentes, desde actividades enzimáticas hasta la liberación de neurotransmisores y la plasticidad sináptica, entre otros numerosos procesos. La producción de energía no es la única tarea ejercida por las mitocondrias cerebrales, ya que también participan en (i) la producción de especies de oxígeno reactivo, (ii) el metabolismo de muchos neurotransmisores, gliotransmisores y otras moléculas de señalización, (iii) la regulación de los niveles iónicos celulares (p. ej. del calcio) y (iv) la modulación de la apoptosis, entre otras. Curiosamente, datos recientes sugieren que las mitocondrias cerebrales también pueden transferirse entre células, representando así elementos de señalización fidedignos de la comunicación intercelular. En general, no resulta sorprendente que las alteraciones de sus propiedades hayan estado relacionadas con muchos trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

GPCR y mitocondrias: un ejemplo de dogma superado

En nuestros bolsillos, normalmente tenemos diferentes llaves para abrir elementos diferentes (la casa, la oficina, la taquilla, etc.). Cada llave abrirá solo uno de estos elementos y de una manera específica. En biología, las señales se transmiten a través de receptores y ligandos que vienen en formas diversas pero todas con una cosa en común: vienen en pares muy similares, con un receptor que reconoce solo uno (o unos pocos) ligandos específicos y un ligando unido a sólo uno (o unos pocos) receptores de destino. La unión de un ligando a un receptor cambia su forma o actividad, lo que le permite transmitir una señal o producir directamente un cambio dentro de la célula. Entre otros receptores, los receptores acoplados a la proteína G, también conocidos como los receptores transmembrana de siete dominios, constituyen una gran familia de receptores de proteínas implicados en la regulación de varias respuestas celulares. Los ligandos que unen y activan estos receptores incluyen compuestos sensibles a la luz, olores, feromonas, hormonas y neurotransmisores.

En las últimas décadas, se ha cuestionado la visión restringida de los receptores acoplados a proteínas G presentes solo en la membrana plasmática y el dogma de que estos receptores se encuentran exclusivamente en esta membrana externa. Por ejemplo, estos receptores se encuentran en las membranas nucleares o endosómicas y recientes estudios importantes apuntan ahora a su presencia en las mitocondrias (receptor de angiotensina, receptores de purinas o receptores β-adrenérgicos). En este artículo daremos un énfasis especial al receptor cannabinoide de tipo 1 (CB1) que es un ejemplo interesante de GPCR que se encuentra tanto en la membrana plasmática como en la mitocondrial, entre otros compartimentos subcelulares.

Cannabinoides y mitocondrias: una relación histórica

Durante el último siglo, diferentes estudios han informado de los efectos de los cannabinoides en las funciones mitocondriales, incluida la disminución de la actividad de los diferentes elementos de la cascada oxidativa y de los cambios de la ultraestructura mitocondrial. La comunidad científica no entendió completamente estos efectos y se mantuvo al margen sin más explicaciones durante algunos años. Además, con la identificación de los receptores CB1 como receptores acoplados a la membrana plasmática típicos, se atribuyeron alteraciones no específicas de las propiedades de la membrana mitocondrial por moléculas lipídicas, a la señalización indirecta dependiente del receptor CB1 o a eventos independientes del receptor CB1. Sin embargo, esta visión ha cambiado con el uso de novedosos enfoques en las últimas décadas.

La gran mayoría de los endocannabinoides derivados de ácido araquidónico sintético y endógeno y los derivados de plantas son lípidos. Los (endo)cannabinoides lipídicos pueden desplazarse fácilmente dentro de las membranas celulares y probablemente pueden alcanzar los compartimentos intracelulares más fácilmente que los ligandos solubles en agua. Los primeros estudios anatómicos revelaron que una gran proporción de los receptores CB1 en las células cerebrales son intracelulares. De acuerdo con la idea de que solo son funcionales en las membranas plasmáticas, estas reservas intracelulares de la proteína se consideraron exclusivamente receptores no funcionales, atrapados en el proceso de transporte o reciclaje desde o hacia su ubicación «natural» funcional, la membrana plasmática. Datos recientes cuestionan esta idea, sugiriendo que parte de los receptores CB1 intracelulares son funcionales y responden a la activación (endo)cannabinoide. Por ejemplo, los cannabinoides pueden activar los receptores CB1 localizados en los compartimentos endosomales-lisosomales tardíos, donde pueden desencadenar la señalización dependiente de la proteína G. Incluso más recientemente, descubrimos junto con otros que los receptores CB1 están funcionalmente presentes en el cerebro y en las membranas mitocondriales periféricas, donde pueden regular la respiración celular y otros procesos bioenergéticos, además de mediar los efectos conductuales de los medicamentos cannabinoides.

Receptores mitocondriales CB1: conocimientos y perspectivas

En 2012, los experimentos de microscopía electrónica junto con ensayos funcionales controlados revelaron que una pequeña pero significativa proporción de receptores CB1 del hipocampo se localizan en las membranas mitocondriales, donde controlan la respiración mitocondrial (Benard et al, 2012, Hebert-Chatelain et al, 2016). Curiosamente, también se ha demostrado una ubicación mitocondrial similar de los receptores CB1 en tejidos periféricos, como las células espermáticas y los músculos, donde la proporción de receptores mtCB1 parece ser mayor que en el cerebro, además de en células cerebrales específicas como los astrocitos.

Toda esta evidencia anatómica lleva a estudios más laboriosos para averiguar si los receptores CB1 mitocondriales activan una vía de señalización específica. Los experimentos farmacológicos y genéticos mostraron que los efectos de los cannabinoides en la respiración mitocondrial involucran una cascada específica formada por diferentes proteínas enzimáticas que finalmente afectan la cascada de fosforilación oxidativa. Es importante destacar que los enfoques genéticos mostraron que esta cascada de señalización es necesaria para los efectos específicos de los cannabinoides «in vitro» e «in vivo» (Benard et al, 2012, Hebert-Chatelain et al, 2016). Sin embargo, la cascada de señalización intramitocondrial dependiente del CB1 mitocondrial está lejos de ser completamente comprendida y presenta elementos sorprendentes. Por ejemplo, aún no está claro cómo los receptores CB1 mitocondriales podrían desencadenar la reducción del consumo de oxígeno por parte de las mitocondrias cerebrales a través de una interacción entre proteínas G y las proteínas enzimáticas específicas que se encuentran en las mitocondrias. Además, es posible que existan complejos de señalización intramitocondrial específicos de tipo celular. Son necesarios estudios adicionales para aclarar este y otros temas relacionados con el descubrimiento de los receptores CB1 mitocondriales y para identificar los efectos específicos de los cannabinoides y las funciones del sistema endocannabinoide afectadas por esta nueva interacción directa de los receptores acoplados a proteínas G con funciones mitocondriales. Por ejemplo, todavía nos falta entender cómo deciden los receptores CB1 trasladarse a las membranas mitocondriales, si este proceso es activo y transitorio y qué otras funciones mitocondriales pueden ser reguladas por los receptores CB1.

Como se mencionó anteriormente, al regular innumerables procesos celulares más allá de la producción de energía, las mitocondrias ejercen una gran cantidad de funciones que son particularmente cruciales para uno de los órganos del cuerpo con mayor demanda de energía, el cerebro. Por lo tanto, el esclarecimiento de nuevas funciones dependientes del CB1 mitocondrial puede abrir grandes oportunidades en el ámbito terapéutico potencial de los fármacos cannabinoides. Además, será muy importante analizar la posible implicación de los receptores CB1 mitocondriales en condiciones patológicas en las que los receptores CB1 desempeñen un papel específico. En resumen, gracias al uso de nuevas herramientas como las técnicas avanzadas de diagnóstico por imágenes, genéticas, virales y conductuales, los investigadores en el campo de los cannabinoides deben comprender completamente cómo los receptores CB1, con o sin la participación de las mitocondrias, están ejerciendo específicamente sus funciones fisiológicas o patológicas.

Referencias:

Busquets-Garcia, A., Bains, J., and Marsicano, G. (2018). CB1 Receptor Signaling in the Brain: Extracting Specificity from Ubiquity. Neuropsychopharmacology 43, 4-20.

Mattson, M. P., Gleichmann, M. & Cheng, A. Mitochondria in neuroplasticity and neurological disorders. Neuron 60, 748-766 (2008).

Kann, O. & Kovacs, R. Mitochondria and neuronal activity. Am J Physiol Cell Physiol 292, C641-657 (2007).

Kovac, L. Bioenergetics: A key to brain and mind. Commun Integr Biol 1, 114-122 (2008).

Benard G, Massa F, Puente N, Lourenco J, Bellocchio L, Soria-Gomez E, et al (2012). Mitochondrial CB(1) receptors regulate neuronal energy metabolism. Nat Neurosci 15(4): 558-564.

Hebert-Chatelain E, Desprez T, Serrat R, Bellocchio L, Soria-Gomez E, Busquets-Garcia A, et al (2016). A cannabinoid link between mitochondria and memory. Nature 539(7630): 555-559.