Los cannabinoides dentro de nuestras células: su papel en las mitocondrias

¿Qué son las mitocondrias?

Desde que se inventaron los microscopios sabemos que las células son los ladrillos con los que se construye la vida. El descubrimiento de que cada célula humana tiene un núcleo en el que todos los genes, necesarios para el funcionamiento del cuerpo humano, quedan almacenados nos dio una perspectiva adicional sobre la importancia de las células como unidades individuales. Sabemos que las células no son estáticas, sino muy dinámicas, flexibles, fluidas y que proporcionan mucha información. Las células no solo se comunican unas con otras, sino que también hay una intensa comunicación en el interior de cada célula.

Si tuviéramos mirásemos dentro de una sola celda, veríamos una arquitectura compleja. La célula se separa de su entorno mediante una membrana lipídica. Pero la membrana tiene muchas otras funciones, entre otras también permite que la célula se comunique con su entorno. También es el hogar de la mayoría de los receptores cannabinoides y el lugar de almacenamiento de la producción de endocannabinoides. Dentro de la célula, nos encontramos con muchos orgánulos, es decir, junto al núcleo se encuentra el aparato de Golgi, el retículo endoplasmático, además de muchos ribosomas y mitocondrias. Y esto último será el tema central de este artículo.

Las mitocondrias son pequeños orgánulos con funciones fundamentales para nuestra salud. Son muy diferentes en origen, estructura y función de otras partes de la célula. Las mitocondrias parecen pequeñas bacterias incrustadas dentro de la célula y, de acuerdo con algunas teorías, eso es también lo que en realidad son.

El papel principal de estos orgánulos es la producción de energía. Podemos imaginar a las mitocondrias como una pequeña planta energética dentro de nuestras células, que produce energía necesaria para que las células reparen, reproduzcan y realicen todas sus funciones. Todos los alimentos que ingerimos en realidad viajan a las mitocondrias, donde se transforman en TFA (trifosfato de adenosina) que es la forma de energía que nuestras células pueden procesar. Además del papel inmensamente importante en la producción de energía, las mitocondrias también participan en la homeostasis del calcio, la apoptosis, la formación de radicales y la oxidación, la biosíntesis de esteroides, la coordinación del metabolismo y muchas otras.

Diferentes células de nuestro cuerpo pueden tener un número muy diferente de mitocondrias. Los glóbulos rojos tienen entre cero y unas pocos, y las células del hígado tienen hasta 2.000 mitocondrias por célula.

Genes mitocondriales

Las mitocondrias tienen otra característica interesante, particularmente importante en medicina. Sabemos que la gran mayoría de nuestros genes se encuentran en el núcleo en forma del ADN, pero las mitocondrias tienen sus propios genes. En el núcleo almacenamos alrededor de 20.000 a 25.000 genes mientras que el ADN mitocondrial contiene solamente treinta y siete genes. Así que podemos imaginar el núcleo como la enciclopedia genética y a las mitocondrias como un breve folleto. Sabemos que heredamos la mayoría de nuestros genes de la madre y el padre en la misma proporción, pero el ADN mitocondrial se hereda solamente de la madre. La razón es que el espermatozoide solo tiene mitocondrias en la cola, y la cola no entra en el óvulo. Así que las mitocondrias maternas son las únicas presentes en la formación del nuevo bebé. Así que hay una línea muy clara de herencia de las enfermedades mitocondriales transmitidas de madres a hijos.

La medicina ha reconocido desde hace mucho tiempo a las mitocondrias por su importante papel en la salud y la enfermedad. Hay una lista bastante larga de estados vinculados con las disfunciones de estos pequeños orgánulos. Dado que son la planta energética de las células, su papel fundamental en la salud FRENTE a la enfermedad no es sorprendente. Los síntomas asociados con estados mitocondriales pueden ser muy variados. Las partes del cuerpo que requieren una gran cantidad de energía, como el corazón, el cerebro, los músculos y los pulmones suelen verse más afectadas. Los síntomas pueden incluir convulsiones, accidentes cerebrovasculares, retrasos graves del desarrollo, incapacidad para caminar, hablar, ver y digerir los alimentos combinados con una serie de otras complicaciones.

Mitocondrias y cannabinoides

Cuando observamos los síntomas de las enfermedades mitocondriales, vemos que muchos síntomas se sabe que responden bien al tratamiento con cannabinoides (desde convulsiones, hasta debilidad muscular y temblores). Pero poco se sabía si o cómo los cannabinoides afectan a las mitocondrias.

La primera evidencia clara se obtuvo cuando se demostró que la membrana mitocondrial exterior tiene receptores de CB1. Esto proporcionó la prueba directa de que los cannabinoides no solo afectan el funcionamiento de las células, estableciendo la homeostasis, sino que también influyen en las mitocondrias y la producción energética.

La segunda evidencia fue algo más complicada. Los cannabinoides son moléculas de señalización, y la señal que se envía a la célula después de que los cannabinoides se unan al receptor de CB2 en la membrana celular, en realidad viaja primero a la mitocondria y después al núcleo. Esto conduce a cambios en la bioquímica de la célula. Así que si las mitocondrias no están funcionando bien, la señal cambia y se envía el mensaje equivocado al núcleo. O la señal llega a la mitocondria y cambia la producción de energía en la célula. De hecho, sabemos que los cannabinoides disminuyen la actividad de las mitocondrias, lo que significa que las mitocondrias producen menos TFA si los cannabinoides están presentes. Esto puede ser una noticia buena o mala dependiendo del estado de la célula, el tejido y el cuerpo. Si tenemos células proliferativas, por ejemplo las células tumorales, la disminución energética de las células puede significar una reducción del tamaño del tumor, pero en ciertas células inmunes puede significar inmunosupresión.

Figura 1: Los receptores cannabinoides en la membrana mitocondrial (fuente: Fišar Z, Singh N, Hroudová J. Cannabinoid-induced changes in respiration of brain mitochondria. Toxicol Lett. 2014 Nov 18;231(1):62-71.)

Los efectos son por supuesto más complejos, ya que sabemos que la función de las mitocondrias se ve afectada por muchos factores; uno muy importante es la comunicación que tiene lugar dentro de una sola célula. Especialmente la comunicación que está ocurriendo entre el núcleo y la mitocondria. Teniendo en cuenta que el núcleo es algo así como el centro de mando y las mitocondrias la estación energética, la importancia de su cooperación resulta evidente.

Curiosamente, muchos datos sobre este tema proceden de grupos de investigación que han estudiado el envejecimiento. Se dieron cuenta de que una molécula señalizadora muy específica, la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) era muy común en las células jóvenes pero escasa en las células viejas. Y si se repoblaba esta molécula señalizadora en las concentraciones encontradas en las células jóvenes, las células se comportaban como jóvenes de nuevo. Se repitieron estos experimentos en ratones y se obtuvieron resultados muy similares. Se podía rejuvenecer a los ratones complementando esta molécula (que sirve como canal de comunicación entre el núcleo y las mitocondrias). Si trasladáramos estos hallazgos a la edad humana, se podría rejuvenecer un cuerpo de 60 años a una edad biológica de 30 años. El Dr. Sinclair, un destacado investigador sobre el envejecimiento, dijo que podríamos comparar esta relación entre el núcleo y la mitocondria con una pareja recién casada, que habla todo el tiempo y comparte todo (núcleo y mitocondrias en células jóvenes) con una pareja de ancianos casados donde ya ninguno comparte o escucha al otro (núcleo y mitocondrias en células viejas). Así que la comunicación ya no fluye y las mitocondrias no saben cuánta energía necesita la célula, y el núcleo no tiene ni idea de lo que las mitocondrias están haciendo, además las funciones de la célula ya no tienen el equilibrio de la homeostasis. Esto conduce primero al envejecimiento y también, posteriormente, puede causar patologías, enfermedades y síntomas graves.

Figura 2: La importancia de la comunicación dentro de una sola célula en las patologías (fuente: Bravo-Sagua R, Torrealba N, Paredes F, Morales PE, Pennanen C, López-Crisosto C, Troncoso R, Criollo A, Chiong M, Hill JA, Simmen T, Quest AF, Lavandero S. Organelle communication: signaling crossroads between homeostasis and disease. Int J Biochem Cell Biol. 2014 May;50:55-9.)

Los cannabinoides, especialmente el CBD, han demostrado estar implicados de manera importante en la función de las mitocondrias. Debido a que una gran parte del metabolismo (producción de TFA a partir de un origen alimenticio) ocurre en las mitocondrias, también una gran cantidad de productos de radicales libres y mitocondrias están sujetos a muchos factores de estrés. Se ha demostrado que el CBD funciona como una molécula protectora para estos orgánulos, lo que permite a las mitocondrias mantener su funcionamiento a pesar de la presencia de radicales libres u otros disruptores mitocondriales. Sabemos que el CBD en sí mismo funciona como un antioxidante, al igual que algunos otros fitocannabinoides (CBG y CBC).

La influencia del CBD en las mitocondrias también puede explicar en parte por qué el CBD es eficaz en muchos casos de convulsiones. En muchas formas de convulsiones hay una señal típica de calcio epileptiforme, que proviene de las mitocondrias. Y si dichas células son sometidas a CBD, esta señal de calcio epileptiforme se normaliza, lo que significa que el desencadenante de la crisis queda eliminado. Y esto se ha confirmado firmemente en las crisis epilépticas, donde se ha demostrado que el CBD es particularmente valioso en las epilepsias refractarias.

Teniendo en cuenta el papel de los cannabinoides en el funcionamiento de las mitocondrias, queda clara la potencia de los efectos de los cannabinoides como moléculas neuroprotectoras. Cuando se exponen neuronas normalmente excitadas al CBD, este tiene poco efecto sobre las células (ligera elevación de calcio citosólico), pero en contraste, cuando se someten neuronas hiperexcitadas al CBD, la actividad se reduce (un pronunciado descenso en el calcio citosólico). Esto significa que cuando nuestro sistema nervioso se encuentra más activo (estrés, toxinas...), el CBD puede contrarrestar este proceso y asegurar las neuronas, mediante la protección de la función mitocondrial en nuestro sistema nervioso. Lo que significa que nuestras neuronas están protegidas, y que continúan su funcionamiento.

Conclusiones

En esencia, los cannabinoides, además de la gran variedad de efectos que tienen sobre el mantenimiento o restablecimiento de nuestra homeostasis, también tienen un importante papel protector en las mitocondrias, que suministran a nuestras células la cantidad adecuada de energía. Los cannabinoides modulan la actividad de las mitocondrias y pueden proteger su función en condiciones adversas. De esa manera, aseguran el correcto funcionamiento de nuestras células, protegiendo y restaurando la salud a nivel celular. Los datos sobre los efectos de los cannabinoides en las mitocondrias nos muestran una vez más los sorprendentes efectos de protección y promoción de la salud que pueden tener los cannabinoides si se usan de manera adecuada y sabia.