Por Manuel Guzmán
Manuel Guzmán es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid, miembro de la Real Academia Nacional de Farmacia y miembro del Comité Directivo de la International Association for Cannabinoid Medicines. Su investigación se centra en el estudio del mecanismo de acción y propiedades terapéuticas de los cannabinoides, especialmente en el sistema nervioso. Dicho trabajo ha dado lugar a más de un centenar de publicaciones en revistas internacionales especializadas, así como a varias patentes internacionales sobre posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides como agentes antitumorales y neuroprotectores. Colabora habitualmente con agencias de evaluación y financiación científicas.
Durante las últimas décadas se han ido acumulando abundantes estudios que muestran que los cannabinoides (y, especialmente, el principal componente activo del cannabis, el Δ9-tetrahidrocannabinol o THC) ejercen efectos antitumorales en modelos de cáncer en ratones y ratas. Así, hoy en día está bien establecido que la administración de cannabinoides a dichos animales puede reducir el crecimiento de distintos tipos de células tumorales, incluidas las de cerebro, piel, pulmón, mama, páncreas, hígado y próstata, entre otras.
Esas investigaciones también han permitido conocer los mecanismos por los que los cannabinoides median sus efectos antitumorales a través de receptores CB1 y CB2 localizados en la superficie de las células tumorales. Por ejemplo, los cannabinoides son capaces de (a) inhibir la proliferación, (b) provocar la muerte y (c) impedir la migración e invasión de las células tumorales. Estos efectos, digamos "clásicos", de la acción antitumoral de los cannabinoides han sido ya difundidos en varios artículos publicados en el portal de la Fundación CANNA por algunos colegas (Guillermo Velasco, Cristina Sánchez, Mariano García de Palau, Saoirse O'Sullivan y Mike Tagen –pido disculpas si me he olvidado de alguien-) y yo mismo. Puesto que dichos efectos se observan no sólo en animales de experimentación, sino también en células tumorales cultivadas de forma aislada en placas Petri, se asume que los cannabinoides los ejercen directamente sobre las células tumorales. O, utilizando la jerga de la biología celular, que son "autónomos" de las células tumorales.
Sin embargo, es obvio que, en un tumor, las células tumorales no están solas y que establecen conexiones tanto físicas como químicas con otras células vecinas, tales como las de la matriz extracelular (los fibroblastos), las del sistema inmune (leucocitos como los linfocitos T y los macrófagos) y las de los vasos sanguíneos (los miocitos de la pared muscular de los vasos y las células endoteliales de la cara interna de los vasos). De hecho, cada vez se conocen más mecanismos por los cuales estas células no tumorales pueden modificar indirectamente el crecimiento de las células malignas y, en base a ello, se han diseñado terapias (especialmente la inmunoterapia) que tratan de impedir el crecimiento tumoral dirigiéndose a las células no tumorales. En este caso, siguiendo la jerga anterior, hablamos de procesos que son "no autónomos" de las células tumorales. Volviendo a los cannabinoides, se sabe muy poco de sus efectos antitumorales "no autónomos", es decir, de cómo afectan a la comunicación entre las células tumorales y no tumorales.
Centrémonos en el cerebro, el órgano en el cual se ha estudiado mayoritariamente la acción antitumoral de los cannabinoides. Nuestro grupo demostró hace tiempo que los cannabinoides pueden contribuir a bloquear el crecimiento de tumores cerebrales en ratones mediante la inhibición de la angiogénesis, proceso por el cual el tumor consigue generar su propia red de vasos sanguíneos, de manera que, por ejemplo, puede obtener más fácilmente los nutrientes y el oxígeno que necesita para crecer, así como excretar los productos de desecho resultantes de su elevada tasa metabólica. Específicamente, estos estudios demostraron que los cannabinoides inhiben la producción de una de las principales proteínas implicadas en la angiogénesis tumoral (el denominado "factor de crecimiento del endotelial vascular" o VEGF -del inglés "vascular endotelial growth factor"-), lo cual conduce a una reducción en el número y tamaño de los vasos del tumor. Sin embargo, hasta ahora se desconocía si los cannabinoides afectan en el cerebro a la interacción de las células tumorales con las principales células no tumorales, esto es, las neuronas. Éste ha sido el foco de un estudio reciente* que nuestro grupo ha realizado con el generoso patrocinio de Fundación CANNA y que pasaré a resumir a continuación.
Para tratar de responder a esa pregunta, empleamos como modelo experimental el melanoma, tumor que afecta primariamente a las células pigmentadas de la piel (los melanocitos) y que constituye uno de los tipos más malignos de cáncer debido especialmente a su alta capacidad de formar metástasis en diversos órganos, entre ellos el cerebro. En concreto, se estima que más del 90% de los pacientes con metástasis cerebrales de melanoma no alcanza los 3 años de esperanza de vida tras el diagnóstico. Por tanto, resulta de enorme importancia entender los mecanismos moleculares que controlan las metástasis cerebrales de melanoma para tratar de diseñar nuevas terapias dirigidas a esta enfermedad tan devastadora. Desde el punto de vista bioquímico, nuestro foco se centró en el glutamato, el principal neurotransmisor excitador que produce nuestro cerebro, ya que existían datos previos de que dicha molécula puede interaccionar con algunas células tumorales y facilitar su proliferación.
En primer lugar, realizamos estudios informáticos (estudios in silico) a partir de bases de datos de acceso público que contienen información molecular sobre muchos miles de biopsias tumorales procedentes de pacientes oncológicos. En concreto, cuando analizamos la información de muestras de melanoma, observamos que contenían niveles anormalmente elevados de receptores de glutamato, que, lógicamente, permitirían a las células de melanoma reconocer el glutamato y, eventualmente, responder a él.
En segundo lugar, acometimos estudios con células de melanoma aisladas y cultivadas en placas Petri (estudios in vitro). Cuando utilizamos moléculas bloqueantes específicas para frenar la acción de los receptores de glutamato (y, en concreto, de un subtipo específico, los denominados "receptores NMDA"), vimos que, en efecto, la proliferación de las células de melanoma se veía impedida.
En tercer lugar, llevamos a cabo estudios en ratones que portaban metástasis de melanoma en el cerebro (estudios in vivo). Se sabe que el receptor CB1 cannabinoide localizado en las neuronas que sintetizan glutamato (las así denominadas "neuronas glutamatérgicas") impide la liberación de dicho glutamato al medio extracelular. Pues bien, observamos que ese receptor CB1 presente en las neuronas glutamatérgicas bloqueaba el acceso del glutamato a las metástasis de melanoma vecinas, impidiendo así su proliferación. Como control de especificidad de este efecto, demostramos que el receptor CB1 localizado en otras neuronas diferentes, no glutamatérgicas, no afectaba a la proliferación de las metástasis cerebrales de melanoma.
En suma, este trabajo refuerza la idea de que los efectos antitumorales de los cannabinoides en el cerebro no sólo se deben a acciones directas ("autónomas") sobre las células tumorales, sino también a acciones indirectas ("no autónomas") ejercidas sobre otros tipos de células (en este caso, las neuronas glutamatérgicas).
De forma más amplia, el estudio desvela un nuevo mecanismo molecular implicado en el crecimiento de las metástasis cerebrales de melanoma, lo cual podría quizás contribuir al diseño de terapias antineoplásicas basadas en la inhibición de la acción del glutamato.
*Artículo original:
Costas-Insua, C., Seijo-Vila, M., Blázquez, C., Blasco-Benito, S., Rodríguez-Baena, F.J, Marsicano, G., Pérez-Gómez, E., Sánchez, C., Sánchez-Laorden, B. & Guzmán, M. (2023) Neuronal cannabinoid CB1 receptors suppress the growth of melanoma brain metastases by inhibiting glutamatergic signalling. Cancers 15, 2439.
