Cànnabis i càncer

Els endocannabinoides tenen activitat antitumoral en models animals de càncer

Les investigacions dutes a terme per diferents laboratoris en els últims 15-20 anys han posat de manifest que els derivats de la marihuana (i en concret el principal component actiu de la planta, el Delta-9 tetrahidrocannabinol o THC) tenen activitat antitumoral en models animals de càncer. Així, avui dia està ben establert que l'administració de cannabinoides és capaç de reduir en aquests models el creixement de tumors cerebrals (gliomes), de mama, de pàncrees, de pell (melanoma i carcinoma de pell), de fetge, de pròstata etc.

Moltes d'aquestes investigacions també han permès conèixer els mecanismes que utilitzen els cannabinoides per produir aquests efectes antitumorals. El THC, el principal component actiu de la planta, produeix els seus efectes en l'organisme actuant sobre el sistema endocannabinoide. Aquest sistema està format per: els "endocannabinoides", unes molècules de naturalesa lipídica (no solubles en aigua) que són produïdes per les cèl·lules del nostre organisme, i pels receptors de cannabinoides (CB1 i CB2, unes proteïnes presents en la superfície de moltes cèl·lules de diferents òrgans i teixits i que són particularment abundants en determinades regions del cervell). La unió dels endocannabinoides als receptors CB1 i CB2 permet regular múltiples processos fisiològics com ara la gana, el moviment o el dolor. El THC és capaç d'unir-se i activar els receptors de cannabinoides mimetitzant així els efectes dels endocannabinoides en l'organisme.

En el cas de les accions antitumorals dels cannabinoides, avui sabem que també es deuen en gran mesura a la capacitat per activar els receptors CB1 i CB2 presents en les cèl·lules tumorals, la qual cosa porta a que dins de les mateixes es disparin un seguit de processos que porten a la seva mort programada (o "apoptosi"). Estudis recents indiquen que el THC activa l'apoptosi en les cèl·lules tumorals mitjançant una complexa ruta de senyalització que condueix a l'estimulació d'un altre procés cel·lular denominat autofàgia (literalment auto-digestió). D'altra banda, també s'ha descobert que, a més de promoure la mort de les cèl·lules tumorals, els cannabinoides poden contribuir a bloquejar el creixement tumoral mitjançant la inhibició de l'angiogènesi tumoral (un procés mitjançant el qual el tumor aconsegueix modificar els vasos sanguinis de manera que pugui obtenir més fàcilment els nutrients i l'oxigen que necessita per poder créixer). Finalment, els cannabinoides també inhibeixen la capacitat de les cèl·lules tumorals per migrar i envair altres teixits.

Els estudis que s'han dut a terme fins ara indiquen que el THC és el "fitocannabinoide" (cannabinoide derivat de la planta) que té una acció antitumoral més potent. No obstant això, també s'ha trobat que un altre component de C Sativa, el cannabidiol (CBD), pot reduir el creixement de tumors en models animals, encara que en la major part dels casos aquest efecte és menys potent que el que produeix el THC. El mecanisme precís mitjançant el qual el CBD, que no s'uneix de manera eficaç als receptors de cannabinoides, produeix les seves accions antitumorals encara no s'ha pogut identificar de manera clara, tot i que se sap que també depèn de la capacitat d'aquest compost per activar l'apoptosi en cèl·lules tumorals. També s'ha vist que la combinació de THC i CBD en una proporció 1: 1 permet reduir les dosis de THC necessàries per produir un efecte antitumoral en models animals de glioma. És important destacar que la possible activitat antitumoral d'altres compostos produïts per Cànnabis sativa, incloent altres fitocannabinoides diferents del THC i el CBD o determinats terpens, així com l'existència d'un "entourage effect" o efecte potenciador derivat de la combinació d'alguns d'aquests compostos presents a la planta, és una cosa per la qual avui en dia no existeixen evidències científiques sòlides (ni tan sols en models cel·lulars o animals) i que per tant roman com una possibilitat potencialment atractiva però que encara ha de demostrar-se, particularment en el context de l'activitat antitumoral dels cannabinoides.

Un aspecte especialment rellevant a tenir en compte és que els cannabinoides actuen de manera selectiva en les cèl·lules tumorals. Així, el tractament amb aquests compostos no condueix a l'activació de l'apoptosi en cèl·lules no tumorals. Tot i que encara no es coneixen els motius precisos pels quals hi ha aquesta diferència en l'acció dels cannabinoides entre cèl·lules tumorals i no tumorals, es tracta d'una observació important ja que contribueix a explicar la baixa toxicitat que presenten els cannabinoides en comparació amb altres agents antineoplàstics.

Combinacions de cannabinoides amb altres agents antitumorals

Diversos estudis desenvolupats en models animals indiquen que els cannabinoides potencien l'acció antitumoral d'alguns agents quimioterapèutics. Per exemple, la combinació de THC o de THC i CBD amb temozolomida (el fàrmac que s'utilitza de manera habitual per al tractament dels tumors cerebrals) va demostrar produir un efecte més potent en models animals de glioma que el que van produir aquests mateixos fàrmacs quan es van administrar de manera no combinada. Aquestes observacions suggereixen que els cannabinoides podrien assajar-se com a part de les combinacions de fàrmacs quimioterapèutics que s'utilitzen en el tractament del càncer. En qualsevol cas, donades les notables diferències existents pel que fa a les característiques i sensibilitat a les diferents teràpies entre cada tipus i subtipus de tumor i el gran nombre de possibles combinacions de fàrmacs, cal continuar amb el desenvolupament d'aquest tipus d'estudis preclínics per poder determinar en quins casos concrets (tipus i subtipus de tumor, combinacions de diferents compostos) seria potencialment més interessant incloure cannabinoides com a part del tractament antitumoral.

Perquè és essencial desenvolupar assajos clínics

Tot i que els estudis preclínics descrits més amunt són molt esperançadors i suggereixen que els cannabinoides podrien ser útils en el tractament de determinats tipus de tumors, encara queda un llarg camí per recórrer perquè fàrmacs cannabinoides puguin prescriure's en el tractament de tumors cerebrals o altres tipus de càncer. Cal tenir en compte que molts fàrmacs antitumorals que van mostrar resultats prometedors en models animals no van ser eficaços (o almenys no més eficaços que els fàrmacs que ja s'estaven utilitzant) quan es van assajar en humans. Això fa que, de cara a poder determinar si els cannabinoides són útils en el tractament del càncer (o almenys d'alguns tipus de càncer), sigui essencial desenvolupar assajos clínics, ja que aquesta és l'única manera mitjançant la qual l'eficàcia d'aquests compostos pot ser demostrada de manera sòlida i per tant acceptada per la comunitat mèdica i científica internacional.

És important destacar la diferència entre els resultats d'un assaig clínic i les observacions "anecdòtiques" o de casos individuals. Per exemple, hi ha alguns casos de pacients que han reportat haver experimentat una millora significativa o fins i tot en algunes ocasions haver-se curat d'un càncer després d'haver seguit un tractament amb cànnabis medicinal. Sense negar la possibilitat que en alguns o molts d'aquests casos la curació sigui debuda al tractament amb cannabinoides, podria haver-hi altres circumstàncies (per exemple, altres tractaments simultanis, canvis d'alimentació, interacció amb altres malalties, etc.) que podrien ser responsables del canvi experimentat pel pacient. Diguem que aquests casos individuals no poden ser utilitzats com una prova concloent que l'activitat antitumoral dels cannabinoides en humans existeix, encara que sí com un argument que justifiqui el desenvolupament d'estudis clínics que permetin corroborar-la.

Cap al desenvolupament d'assajos clínics en humans

De moment hi ha un nombre molt limitat d'estudis clínics en els quals s'hagi analitzat l'efecte dels cannabinoides com agents antitumorals. Fa uns deu anys es va desenvolupar un primer assaig clínic pilot en fase I (els estudis en fase I busquen analitzar sobretot la possible toxicitat associada al tractament amb un nou fàrmac) per analitzar l'efecte de l'administració de THC en pacients amb Glioblastoma multiforme (el tipus més agressiu de tumor cerebral) que havien patit una recaiguda del tumor original. En aquest assaig es van obtenir dades esperançadores que indicaven que el THC no produeix cap efecte tòxic en els pacients i que suggerien que aquest compost és capaç d'actuar contra les cèl·lules del tumor. En tot cas, pel tipus d'assaig desenvolupat i el petit nombre de pacients que es van tractar, no es van poder extreure conclusions relacionades amb la supervivència dels pacients, encara que sí assentar les bases per al desenvolupament d'altres estudis posteriors. Per exemple, recentment ha finalitzat un assaig clínic on s'ha analitzat l'acció combinada del fàrmac Sativex (un fàrmac que conté THC i CBD en les mateixes proporcions) i la temozolomida en pacients amb Glioblastoma multiforme recidivat, del qual s'espera que aviat es facin públics els resultats. Igualment hi ha altres estudis que acaben de finalitzar o que està previst que comencin en els propers mesos on s'analitzarà l'efecte de diferents cannabinoides (de manera individual o en combinació amb altres fàrmacs) en tumors cerebrals o tumors sòlids.

Els resultats d'aquests assajos (i d'altres que es puguin desenvolupar en els propers anys) proporcionaran una informació molt important relativa a l'activitat antitumoral dels cannabinoides en humans, així com a les raons per les quals aquests compostos poden ser més o menys eficaços en el tractament d'un determinat tipus o subtipus de tumor. Aquesta informació serà crucial per a poder realitzar més estudis i determinar a mig-llarg termini si els cannabinoides es podran incorporar com a part dels tractaments antitumorals almenys en alguns tipus o subtipus de càncer.

Situació actual

Tenint en compte tot l'anterior, la veritat és que en absència de resultats d'assaigs clínics (que encara trigaran anys a proporcionar dades concloents) en aquest moment no hi ha evidències científiques suficients com per poder afirmar de manera concloent que el tractament amb cannabinoides pot contribuir a millorar les teràpies actuals que s'administren a pacients amb tumors cerebrals o altres tipus de tumors. Això fa que no es trobi autoritzada (ni per tant subvencionada) l'administració de fàrmacs cannabinoides o cànnabis medicinal com a part del tractament estàndard per al tractament d'aquestes malalties.

En tot cas, atès que hi ha una evidència sòlida de l'activitat antitumoral dels cannabinoides en models animals, que la utilització de fàrmacs cannabinoides ha demostrat la seva utilitat per alleujar els efectes secundaris d'altres fàrmacs antineoplàsics i que els propis efectes secundaris dels cannabinoides són suaus quan es comparen amb els d'altres agents quimioterapèutics, molts pacients es plantegen si la utilització de cannabinoides podria ser d'alguna ajuda en el tractament de la seva malaltia, particularment quan altres opcions terapèutiques han fallat.

La recomanació per a aquells pacients que estiguin interessats a utilitzar els cannabinoides com a part d'un tractament antitumoral és que consultin amb un metge que tingui experiència en la utilització terapèutica dels cannabinoides (una forma de contactar amb ells podria ser a través d'associacions de pacients interessats en la utilització terapèutica dels derivats del cànnabis) i que, per tant, pugui recomanar la utilització de fàrmacs cannabinoides (que en algunes ocasions podrien ser prescrits per exemple, com a teràpia compassiva). Teòricament també hi hauria l'opció d'utilitzar extractes o olis de cànnabis d'origen controlat que continguin concentracions conegudes de THC i CBD i que permetin per tant saber la quantitat de principi actiu que està rebent el pacient. En tot cas a Espanya i altres països d'Europa la utilització d'aquest tipus d'extractes que contenen THC no és legal. L'administració d'olis o extrets de cànnabis d'origen no controlat, en els quals es desconeix la quantitat de THC i CBD que contenen, així com la possible presència d'agents contaminants (per exemple, pesticides, herbicides, metalls pesats o compostos orgànics derivats del procés d'extracció) pot significar un risc per al pacient. Igualment, la substitució d'una teràpia convencional per una altra únicament basada en la utilització de cannabinoides no està justificada des del punt de vista de la investigació bàsica i preclínica i a més privaria al pacient de la possibilitat de beneficiar-se de teràpies que ja han demostrat com a mínim un cert nivell d'eficàcia. Per això, en aquells casos en què es prengui la decisió de provar un tractament amb cannabinoides en pacients amb càncer, la situació de partida més lògica seria mantenir la teràpia que cada pacient estigui rebent per al tractament de la seva malaltia i afegir -sempre prèvia consulta amb l'oncòleg o almenys amb un metge amb coneixements en la matèria- de manera progressiva la quantitat apropiada de cannabinoides.

Resum/Conclusions

En resum, avui dia existeixen evidències sòlides que indiquen que els cannabinoides (particularment el THC i en menor mesura el CBD) tenen activitat antitumoral en models animals. No obstant això, fins que no hi hagi dades derivades d'assaigs clínics no es podrà determinar si aquesta activitat antitumoral pot ser útil per al tractament del càncer en humans. En tot cas, tenint en compte l'experiència acumulada en la utilització clínica de cannabinoides per al tractament d'altres malalties, la baixa toxicitat d'aquests compostos en comparació amb altres fàrmacs antitumorals i la seva utilitat com a fàrmacs que poden alleujar els símptomes associats al càncer i les teràpies antitumorals, hi ha un nombre creixent de pacients que, donada la situació d'urgència en la qual es troben, es plantegen la possibilitat d'incloure'ls com a part dels seus tractaments sense esperar els resultats d'aquests assaigs clínics. En aquests casos, i a l'espera que es reguli d'una manera clara la utilització del cànnabis medicinal, les principals recomanacions per evitar situacions risc per al pacient són: consultar sempre amb un metge si és possible amb experiència en la utilització terapèutica de cannabinoides (en algunes ocasions les associacions de pacients interessats en la utilització del cànnabis medicinal poden facilitar aquest contacte) i utilitzar en els tractaments (com a teràpia complementària i no substitutiva del tractament que ja rep el pacient) o bé fàrmacs cannabinoides o bé extractes d'origen controlat que continguin quantitats conegudes de THC i CBD (en aquest últim cas cal puntualitzar que els extractes que contenen THC no són legals ni a Espanya ni a altres països d'Europa) de manera que es puguin pautar les dosis més adequades d'aquests compostos que ha de rebre el pacient.