Per entendre què és exactament el sistema endocannabinoide i el paper que juga en els processos fisiològics i patològics dels sistemes corporals, hem de fixar-nos atentament en com és el nostre organisme i el que som nosaltres mateixos.
El nostre organisme és una entitat independent capaç de rebre certa informació del món exterior a través dels sentits, i interpreta i elabora aquesta informació rebuda al cervell, la qual cosa permet al nostre organisme interaccionar-hi. D’aquesta manera, el nostre organisme pot satisfer les seves necessitats, com l’alimentació o la reproducció, a més de prendre consciència sobre si mateix i el món exterior. Quelcom molt més difícil de comprendre és el fet que el nostre organisme està format per una colònia de milers de milions de cèl·lules. Cada cèl·lula és independent, té necessitats individuals d’energia i posseeix un procés bioquímic propi per obtenir-la. Aquestes cèl·lules s’organitzen segons la diversitat funcional i estructural, tot integrant els diferents òrgans. Cada òrgan compleix una funció específica al cos humà per conservar tot l’organisme viu. L’òrgan principal encarregat de mantenir i controlar les funcions dels diversos òrgans, així com del processament dels estímuls externs, és el cervell.
Podem dir que el sistema endocannabinoide és un sistema de comunicació intercel·lular. Bàsicament, es tracta d’un sistema de neurotransmissió, tot i que és molt més que això, ja que es troba en altres òrgans i teixits del cos, i no exclusivament al cervell. El sistema endocannabinoide sembla ser la versió evolucionada d’un sistema ancestral de comunicació intercel·lular trobat també a les plantes: el sistema d’àcid araquidònic. De fet, la naturalesa dels endocannabinoides està directament relacionada amb l’àcid araquidònic.
L’àcid araquidònic és un àcid gras omega 6 que participa en el procés de senyalització en plantes i animals. En les plantes modula les defenses davant de les infeccions i la senyalització de l’estrès. En els animals regula el creixement del múscul, l’agregació plaquetària, la vasodilatació i la inflamació.
Figura 1
Sistema endocannabinoide
El sistema endocannabinoide està format pels receptors cannabinoides i els endocannabinoides que interaccionen de la mateixa manera que ho fan un pany i la clau (Figura 1). Els receptors cannabinoides són proteïnes de membrana cel·lular que actuen com el pany dels endocannabinoides, lligands endògens de naturalesa lipídica produïts per les diferents cèl·lules corporals, que actuen com una clau perfecta que s’uneix als receptors. Aquesta activació produeix canvis dins de les cèl·lules que desemboquen en les accions finals del sistema endocannabinoide sobre els processos fisiològics del cos. El sistema endocannabinoide s’implica en una gran varietat de processos fisiològics (per exemple, la modulació de l’alliberament de neurotransmissors, la regulació de la percepció del dolor i les funcions cardiovasculars, gastrointestinals i hepàtiques) que explicarem amb més detall en aquest article.
El nom “sistema endocannabinoide” fa referència al fet que aquest sistema endogen és el que es veu afectat per la ingesta dels fitocannabinoides que actuen com a falsa clau capaç d’encaixar en el pany dels receptors cannabinoides, produint un efecte diferent al de la clau perfecta, representada pels endocannabinoides produïts pel cos.
Receptors cannabinoides
Els dos principals receptors que componen el sistema endocannabinoide són els receptors cannabinoides CB-1 i CB-2. Recentment s’ha acceptat també que el receptor orfe GPR55 pot considerar-se com el tercer receptor amb activitat cannabinoide. Tots aquests receptors són proteïnes transmembrana, capaces de transmetre un senyal extracel·lular a l’interior de la cèl·lula.
Els receptors CB-1 són els receptors metabotròpics que es troben amb més abundància al cervell i la seva distribució ha estat àmpliament caracteritzada en humans. Els receptors CB-1 s’expressen de manera elevada a l’hipocamp, els ganglis basals, el còrtex i el cerebel. Els receptors CB-1 s’expressen menys en les amígdales, l’hipotàlem, el nucli accumbens, el tàlem, la matèria grisa periapeduncular i la medul·la espinal, així com en altres zones del cervell, principalment en el telencèfal i el diencèfal. Els receptors CB-1 s’expressen també en diversos òrgans perifèrics; per tant, estan presents en els adipòcits, el fetge, els pulmons, la musculatura llisa, el tracte gastrointestinal, les cèl·lules pancreàtiques ß, l’endoteli vascular, els òrgans reproductius, el sistema immunològic, els nervis perifèrics sensorials i els nervis simpàtics (Figura 2).
Figura 2
La distribució dels receptors CB-2 és bastant diferent i principalment restringida a la perifèria, a les cèl·lules del sistema immunitari com per exemple els macròfags, neutròfils, monòcits, limfòcits B, limfòcits T i cèl·lules microglials. Fa poc s’ha demostrat també la presència del receptor CB-2 en les fibres nervioses de la pell i en els queratinòcits, en les cèl·lules òssies com els osteoblasts, els osteòcits i els osteoclasts, en les cèl·lules hepàtiques i en les secretores de somatostatina del pàncrees. La presència de receptors CB-2 també s’ha demostrat en el sistema nerviós central (CNS), en els astròcits, en les cèl·lules microglials i en les neurones de la tija cerebral (Figura 2). Hi ha evidències de tinció amb l’anticòs CB-2 de les neurones humanes. La presència de receptors CB-2 funcionals en les neurones encara és un tema controvertit. Evidències recents suggereixen que el receptor CB-2 fa de mitjancer en els comportaments emocionals com l’esquizofrènia, l’ansietat, la depressió, la memòria i la nocicepció, i suporta la presència de receptors CB-2 neuronals o la implicació de cèl·lules glials en els comportaments emocionals.
Endocannabinoides
Els endocannabinoides són àcids grassos poliinsaturats de cadena llarga derivats dels fosfolípids de membrana, específicament de l’àcid araquidònic. Els dos endocannabinoides principals són l’anandamida i el 2-araquinodilglicerol (2-AG). L’anandamida, un cop sintetitzada en la membrana cel·lular de la cèl·lula estimulada, s’allibera cap a la fenedura sinàptica, on s’uneix als receptors cannabinoides. Després de portar a terme la seva missió sobre els receptors cannabinoides, l’anandamida es transporta de la fenedura sinàptica cap a l’interior de la cèl·lula mitjançant difusió passiva o un transportador selectiu que pot inhibir-se de manera selectiva gràcies a diversos compostos, com per exemple l’AM404. No obstant això, aquest transportador encara no s’ha identificat. En l’actualitat, es postula que l’anandamida es traspassa de manera passiva a través de la membrana i s’emmagatzema al citoplasma gràcies a la proteïna d’unió d’àcids grassos (FABP) i es transporta al mitocondri, on es troba l’enzim que la catabolitza: l’amida hidrolasa d’àcids grassos (FAAH).
L’endocannabinoide més abundant en el cervell és el 2-AG. Trobem nivells alts de 2-AG al cervell, amb una concentració gairebé 200 vegades superior a l’anandamida. El 2-AG es genera a partir de fosfolípids de membrana plasmàtica, com l’anandamida. La recaptació de 2-AG té lloc mitjançant mecanismes semblants als usats per a l’anandamida. La degradació del 2-AG es deu principalment a l’acció del monoacilglicerol lipasa (MAGL).
Altres cannabinoides endògens que poden identificar-se són l’èter 2-araquidonilglicerol, anomenat també èter de noladina, la virodamina, que s’ha proposat com un antagonista endogen del receptor CB-1, i la N-araquidonoildopamina (NADA), un agonista vaniloide amb afinitat CB-1. Dos altres compostos endògens amb accions cannabinomimètiques, però sense afinitat pels receptors cannabinoides, són l’oleiletanolamida (OEA) i la palmitoiletanolamina (PEA). L’OEA en grans concentracions pot reduir la ingesta d’aliment a través d’un mecanisme perifèric. La PEA exerceix accions antiinflamatòries bloquejades per antagonistes CB-2, té propietats antiepilèptiques i inhibeix la motilitat intestinal.
Implicacions del sistema endocannabinoide.
El sistema endocannabinoide té característiques que difereixen de forma exclusiva d’altres sistemes neurotransmissors. En primer lloc, els endocannabinoides actuen com a neuromoduladors que inhibeixen l’alliberament d’altres neurotransmissors, com el GABA (el principal neurotransmissor inhibidor) i el glutamat (el principal neurotransmissor excitador). La sinapsi és la comunicació entre dues neurones. La neurona presinàptica, que és la que allibera els neurotransmissors, i la neurona postsinàptica, que és la que s’activa amb els neurotransmissors. Els endocannabinoides són neurotransmissors retrògrads que s’alliberen des de la neurona postsinàptica. Com a resposta a un estímul, la neurona postsinàptica sintetitza i allibera els endocannabinoides a la fenedura sinàptica que estimulen els receptors cannabinoides sobre la neurona presinàptica, inhibint l’alliberament de neurotransmissors. A més, els endocannabinoides no s’ubiquen a les vesícules sinàptiques (vesícules situades dins de la neurona presinàptica que conté els neurotransmissors), se sintetitzen segons la demanda dels fosfolípids de membrana, i s’alliberen immediatament en la fenedura sinàptica (Figura 1).
La funció principal del sistema endocannabinoide és la regulació de l’homeòstasi del cos. Entre ells el sistema endocannabinoide juga un paper important en molts aspectes de les funcions neuronals, inclosos l’aprenentatge i la memòria, l’emoció, el comportament addictiu, l’alimentació i el metabolisme, el dolor i la neuroprotecció. També es veu involucrat en la modulació de diversos processos cardiovasculars i immunològics, entre d’altres. La distribució dels receptors CB-1 al cervell es correlaciona amb les accions farmacològiques dels cannabinoides. L’alta densitat en els ganglis basals s’associa amb els efectes enunciats en l’activitat locomotora. La presència del receptor en l’hipocamp i el còrtex està relacionada amb els efectes sobre l’aprenentatge i la memòria i amb propietats psicotròpiques i antiepilèptiques. La baixa toxicitat i letalitat es relacionen amb la baixa expressió dels receptors a la tija encefàlica (Figura 2). El sistema endocannabinoide interacciona amb múltiples neurotransmissors, com l’acetilcolina, la dopamina, el GABA, la histamina, la serotonina, el glutamat, la norepinefrina, les prostaglandines i els pèptids opioides. La interacció amb aquests neurotransmissors és la responsable de la majoria dels efectes farmacològics dels cannabinoides. Els cannabinoides sintètics i fitocannabinoides exerceixen la seva acció per la interacció amb els receptors cannabinoides.
La localització i distribució de receptors CB-1 i CB-2 al sistema immunitari, les cèl·lules de la medul·la òssia i els glòbuls blancs coincideix perfectament amb els coneguts efectes immunomoduladors dels cannabinoides. En funció del cannabinoide específic, de la dosi i de la fisiopatologia, el sistema endocannabinoide té efectes immunodepressors o immunoestimuladors, sovint coneguts com a "immunomoduladors" per incloure tots els efectes.
La presència de receptors CB-1 i CB-2 en els òrgans implicats en l’absorció de nutrients, en la ingesta i l’equilibri d’energia, com el fetge, el tracte intestinal, el pàncrees, la melsa, els músculs esquelètics i els adipòcits explica l’acció terapèutica dels cannabinoides sobre la regulació de l’equilibri alimentari i energètic. Una de les aplicacions reconegudes del Δ9-THC o d’altres compostos que actuen de la mateixa manera en el receptor és l’augment de la gana i la ingesta d’aliments en casos d’anorèxia produïda per VIH o càncer terminal. En aquests casos, el Δ9-THC pot activar els receptors CB-1 i CB-2 perifèrics, i produir l’absorció ràpida de glucosa en sang, que s’emmagatzema en forma de greix als adipòcits i produeix, per tant, un augment de la gana i la ingesta d’aliments. Els típics antulls de dolç que es produeixen després de la ingesta de Cànnabis poden explicar-se de la mateixa manera. Ha d’utilitzar-se l’enfocament invers per reduir la ingesta d’aliments, bloquejant els receptors CB-1 i CB-2 perifèrics. Amb la rimonabant (Acomplia), prohibida recentment, es produïa de fet la pèrdua de pes i la reducció en la ingesta d’aliments, però aquest cannabinoide es va retirar del mercat perquè provocava depressió i risc de suïcidi (Figura 3).
Figura 3
Finalment, l’explicació anterior de la ràpida absorció de la glucosa en sang, unida a la presència de receptors CB-1 a les cèl·lules vasculars, explica un dels efectes secundaris més coneguts del Δ9-THC: la lipotímia. Per això, elevar les cames de la persona afectada i aplicar aigua freda al coll i els canells són mesures que ajuden a restaurar la pressió sanguínia normal en casos de lipotímia. Alhora, beure quelcom dolç ajuda a restablir els nivells de glucosa en sang i això, normalment, ajuda a fer que la persona afectada es recuperi.
