En aquest article parlarem de dos classes de metabòlits secundaris que són biosintetitzats per la planta de Cannabis sativa L. i que, possiblement, produeixen sinergia amb els efectes dels cannabinoides.
Actualment s’està observant que en la planta de Cànnabis no només hi ha presents els cannabinoides com a principis actius. Certs estudis van mostrar que hi havia diferències entre els efectes produïts pels cannabinoides purs i els efectes produïts per la planta, tot i que els cannabinoides vénen administrats en dosis iguals en els dos casos. Aquestes observacions indiquen que en la planta de Cànnabis hi ha altres principis actius que tenen acció farmacològica intrínseca i/o que són capaços de modificar l’acció farmacològica dels cannabinoides. S’han identificat dos grups de principis actius en la planta de Cànnabis, els terpens i els flavonoides, presents en concentracions suficients per tenir activitat farmacològica. Encara no s’ha demostrat realment, des d’un punt de vista científic, ni com ni quins són exactament els compostos específics que són capaços de produir sinergia amb els cannabinoides. Tant els terpens com els flavonoides estan rebent una atenció creixent de la comunitat científica i mèdica a causa de les acciones farmacològiques demostrades. En aquest article intentarem mostrar l’estat actual del coneixement sobre les investigacions al voltant de l’activitat biològica i sinèrgica entre aquests principis actius i els cannabinoides.
Els terpens
Els terpens són compostos orgànics aromàtics i volàtils constituïts per la unió d’unitats d’un hidrocarbur de 5 àtoms de carbonis, anomenat isoprè. Els compostos més petits i més volàtils són els monoterpens, que estan biosintetitzats per la unió de dues molècules d’isoprè, mentre que els compostos més grans i menys volàtils estan biosintetitzats per la unió de tres o més molècules d’isoprè. Els sesquiterpens són els següents en ordre creixent i estan formats per la unió de tres molècules d’isoprè. Els terpens són els metabòlits secundaris que atorguen les característiques organolèptiques (aroma i sabor) a les plantes i que constitueixen la major part de l’oli essencial produït per les plantes aromàtiques.
Com vam veure al primer article, els terpens i els cannabinoides comparteixen rutes biosintètiques i, de fet, els cannabinoides són compostos terpenofenòlics. En la planta de Cànnabis, els terpens també comparteixen amb els cannabinoides els llocs de biosíntesi i d’acumulació, així que les dues classes de compostos són biosintetitzades en els tricomes glandulars presents en les fulles i les flors, i s’acumulen en gran proporció en la resina exudada. De tota manera, sembla que certs tricomes glandulars no capitulats, més abundants en la superfície de les fulles, estan més especialitzats en sintetitzar terpens. S’ha demostrat que la ràtio entre monoterpens i sesquiterpens en les fulles i les flors és molt diferent. Això es deu a la presència dominant a les fulles de tricomes sèssils, que estan més especialitzats en la síntesi de sesquiterpens, mentre que en les flors dominen els tricomes capitats, que estan més especialitzats en la síntesi de monoterpens i cannabinoides. La proporció dels terpens en la planta acostuma a ser inferior a l’1%, però pot arribar fins al 10% de la composició de la resina.
En les plantes els terpens exerceixen diverses funcions. Les dues principals són la protecció davant els insectes i animals herbívors i la protecció contra les temperatures elevades. Les plantes reaccionen produint terpens en les zones depredades pels insectes i els animals herbívors que actuen com a compostos amargs que inhibeixen la depredació repel·lent els insectes i els animals herbívors i, fins i tot, poden actuar en alguns casos com a insecticida. Els monoterpens, més volàtils, dominen en les inflorescències per repel·lir els insectes, i els sesquiterpens, més amargs, dominen a les fulles per actuar contra els animals herbívors. Alguns terpens d’algunes plantes poden actuar com a reclam atraient insectes beneficiosos per a la planta, ja siguin polinitzadors o depredadors d’altres insectes herbívors. Les plantes a mesura que noten un increment de temperatura comencen a sintetitzar més terpens, i a temperatures elevades durant la nit o el dia s’alliberen quantitats majors de terpens. Els terpens s’evaporen a temperatures elevades, creant corrents d’aire que refreden la planta i redueixen la transpiració. Així, ajuden la planta a resistir la temperatura elevada sense dessecar-se. Els terpens de la planta de Cànnabis són exsudats en la resina i li confereixen part de la qualitat viscosa i enganxosa, atrapant i immobilitzant alguns dels insectes i, alhora, actuant com a protecció a més d’ajudar la planta a resistir les altes temperatures. Així és fàcil observar que les plantes de Cànnabis desprenen molta més olor durant les primeres hores del matí que durant la part més calorosa del dia, quan bona part dels terpens s’evapora. Per això, és recomanable conrear les plantes madures durant les primeres hores del matí per poder aconseguir la màxima producció d’oli essencial.
L’oli essencial de Cànnabis està constituït principalment d’una proporció elevada de monoterpens i una proporció variable de sesquiterpens. Aquesta proporció i el rendiment de l’extracció es veuran afectats majoritàriament pel grau d’assecament que tingui el Cànnabis en ser processat per a l’extracció de l’oli essencial. De fet, el rendiment de l’extracció per arrossegament de vapor de la planta fresca és inferior a l’1% en oli essencial amb una composició del 80-90% de monoterpens i del 10-20% de sesquiterpens, mentre que el rendiment de l’extracció de la planta seca es troba al voltant del 0,1% en oli essencial, la composició del qual en monoterpens disminueix i els sesquiterpens poden arribar fins al 50 % del contingut total perquè els monoterpens són molt volàtils i s’evaporen ràpidament durant el procés d’assecament de la planta. Normalment, l’oli essencial obtingut a partir de cànem industrial, que conté moltes fulles i s’acostuma a processar sec, està format sobretot per sesquiterpens. Alguns sesquiterpens resisteixen a la planta fins i tot després d’un tractament de descarboxilació de 15 minuts a 120 ºC, com és el cas del cariofilè, que té una aroma a terra humida que és característic del Cànnabis fornejat o cuinat. Així mateix, l’evaporació dels monoterpens durant l’assecament és la responsable del canvi d’aroma des de la planta fresca fins a l’acabada d’assecar o ben curada, tot i que el canvi en el sabor es deu més aviat a la degradació de les clorofil·les. Així les plantes fresques tenen olors mentolats, cítrics, afruitats, etc., que se suavitzen en curar-se.
No obstant això, els terpens no només són responsables d’aportar l’aroma de la planta, doncs tenen una activitat biològica i terapèutica important per si mateixos. Està científicament demostrat que els olis essencials de les plantes tenen propietats terapèutiques i formen la base farmacològica de l’aromateràpia. Aquests olis i els terpens purs no només s’utilitzen en l’aromateràpia, sinó que estan aprovats com a saboritzants en la indústria alimentària, doncs són compostos no tòxics. Les propietats terapèutiques dependran específicament del terpè en qüestió.
Els terpens més presents en la planta de Cànnabis i que formen la major part de l’oli essencial són els monoterpens mircè, pinè, limonè, linalol, eucaliptol, i el sesquiterpè cariofilè. La variació en la ràtio entre aquests terpens és el que produeix el gran ventall d’aromes que es troben a la planta de Cànnabis i ara s’està començant a descobrir que, a més, poden participar en la varietat d’efectes farmacològics produïts pel Cànnabis i produir sinergia amb els cannabinoides.
Mircè
El mircè, o beta-mircè, és un carbohidrat monoterpènic linear que és el principal component de l’oli essencial de farigola silvestre, del qual representa un 40% de la composició. Es troba en altes concentracions en altres plantes com el llúpol, el mango i l’herba llimona, entre d’altres. El mircè actua com a antiinflamatori interferint en la via de senyalització inflamatòria de les prostaglandines. El mircè és el principi actiu sedant del llúpol, que es fa servir en herbolaris i en les teràpies naturals per conciliar el son.
En animals de laboratori ha demostrat clarament les propietats sedants, hipnòtiques, analgèsiques i de relaxant muscular. El seu mecanisme d’acció no s’ha descobert totalment, però podria tenir efectes adrenèrgics i/o opioides, ja que l’efecte analgèsic és bloquejat per un antagonista opioide (naloxona). S’ha demostrat també que el mircè altera la barrera hematoencefàlica, afavorint l’entrada al cervell dels cannabinoides i produint un augment dels efectes.
En un estudi recent es va veure que analitzant la composició de terpens de varietats índiques i comparant la composició amb varietats sativa, es trobava una major presència de mircè en les varietats amb predominant índica, fins a arribar al 60-80% de la composició. S’accepta de manera general que les varietats índica són d’efectes més relaxants i sedants que les varietats sativa. Juntant totes aquestes evidències podem especular que l’efecte del mircè, combinat amb l’efecte del THC, produeix un efecte altament físic i hipnòtic que és típic de les varietats índiques.
Pinè
Pinè és el nom comú que s’utilitza per referir-se a dos monoterpens bicíclics isòmers, l’alfa-pinè i el beta-pinè, que són components principals de la resina de pi i d’altres coníferes, i just per aquesta raó té aquest nom, encara que és el terpè més distribuït en la natura. De fet, no només els trobem al regne vegetal, ja que els dos compostos formen part del sistema químic de comunicació dels insectes i actuen com a repel·lents per als insectes.
Tenen una activitat antibiòtica important, fins i tot davant de patògens resistents als antibiòtics. Una de les majors activitats terapèutiques que tenen és la d’antiinflamatoris, bloquejant la senyalització inflamatòria de les prostaglandines de manera semblant al mircè. També tenen activitat com a broncodilatadors en humans quan s’inhalen en baixes concentracions, i llavors aquest efecte podria influir en una major absorció dels cannabinoides en els pulmons en fumar, o en vaporitzar Cànnabis amb alts continguts en alfa i beta-pinè, augmentant les concentracions plasmàtiques i, en conseqüència, l’efecte dels cannabinoides.
L’alfa-pinè és un inhibidor de l’acetilcolinesterasa, i pot tenir efectes favorables sobre la memòria, així com disminuir els efectes negatius del THC sobre aquesta, encara que actualment això només és una hipòtesi. A part d’aquesta activitat, l’alfa-pinè també ha servit com a base biosintètica per als lligands del receptor cannabinoide CB2. En les diferents varietats de Cànnabis, el pinè sembla ser molt estable en l’expressió, conformant al voltant del 10% i arribant a un màxim del 15-20% de la composició de terpens.
Limonè
El limonè és el carbohidrat cíclic principal component de l’oli essencial de la pell de les llimones i d’altres cítrics, d’on obté el nom. És el segon terpè més distribuït en la natura i és un producte intermedi en la biosíntesi d’altres terpens. El limonè, a diferència del pinè, no el trobem en els insectes, però també té activitat repel·lent, a més d’insecticida. El limonè s’utilitza molt en la indústria alimentària i farmacèutica com a saboritzant. Últimament se n’està estudiant l’ús en formulacions de pegats dèrmics per millorar l’absorció transdèrmica dels principis actius.
En la indústria cosmètica i de productes de neteja, el limonè s’empra com a fragància i com a dissolvent orgànic biodegradable i respectuós amb el medi ambient. El limonè s’absorbeix ràpidament per inhalació o cutàniament i es metabolitza ràpid, però hi ha indicis que s’acumula en teixits grassos com els del cervell. El limonè no és tòxic ni produeix irritació cutània, però alguns dels seus productes d’oxidació per l’aire són irritants per a la pell i les mucoses, i produeixen un 3% de dermatitis en persones que han estat exposades a dosis elevades durant molt de temps, com treballadors de les indústries de pintures, entre d’altres. Tot i això, el limonè té efectes terapèutics en certes malalties dermatològiques i propietats antisèptiques, sobretot contra el bacteri de l’acne.
Estudis en animals suggereixen que el limonè té efectes ansiolítics perquè produeix un increment dels neurotransmissors serotonina i dopamina al cervell. S’ha demostrat que la dispersió de limonè en l’ambient ha produït la disminució dels símptomes depressius de pacients hospitalitzats, a més de produir una forta immunoestimulació. El limonè produeix també l’apoptosi, o mort cel·lular, de les cèl·lules de càncer de mama i actualment se n’està provant l’efectivitat en assaigs clínics. Per últim, s’ha patentat l’ús del limonè contra el reflux gastroesofàgic.
Linalol
El linalol és un alcohol de monoterpè lineal i resulta d’entre els principals compostos de l’oli essencial de l’espígol, però també és present en moltes altres plantes. El linalol es fa servir molt com a fragància en la indústria de productes de neteja i higiene, com a producte intermedi en la indústria química i com a insecticida contra mosques i escarabats, tot i que no és efectiu com a repel·lent. L’oli essencial d’espígol alleuja les cremades de la pell i, fins i tot, redueix la ingesta de morfina en ser inhalat per pacients en tractament postoperatori. Aquests efectes s’atribueixen al linalol en ser el component principal de l’oli essencial d’espígol, ja que, després de la ingesta, altres components com el monoterpè acetat de linalil s’hidrolitzen en linalol al tracte gàstric. El linalol per si mateix ha demostrat efectes ansiolítics, de la categoria d’anestèsics locals comparables a la lidocaïna i el mentol, efectes analgèsics en animals d’experimentació mediats pels receptors d’adenosina tipus 2 (A2a) i pels receptors de glutamat, i efectes sedants per inhalació.
A més d’aquests efectes, el linalol té propietats anticonvulsives inhibidores de l’activitat glutamatèrgica i és capaç de reduir l’alliberament de neurotransmissors de les neurones estimulades per glutamat. Amb tot això, podem argumentar que els efectes sedants, ansiolítics i anticonvulsius tenen el mecanisme d’acció en la modulació dels neurotransmissors glutamat i GABA, de manera semblant a com vam veure que actuaven els cannabinoides. Així, una planta de Cànnabis amb THC i linalol probablement produirà un gran efecte sedant i analgèsic, a causa de la sinergia dels dos compostos. Però una planta de Cànnabis amb CBD i/o THCV i/o CBDV i linalol probablement produirà un efecte sinèrgic com a anticonvulsiu que seria eficaç en casos d’epilèpsia, fins i tot com a preventiu.
Eucaliptol
L’eucaliptol, o 1,8-cineol, és un èster de monoterpè que compon gairebé per complet l’oli essencial d’eucaliptus, del qual obté el nom, però està àmpliament distribuït al regne vegetal. Té activitat repel·lent i insecticida, tot i que és produït per certes orquídies per atraure els mascles de les abelles i és emprat per atraure les abelles. L’eucaliptol s’utilitza com a additiu alimentari per donar sabor, i els productes que el contenen han de tenir una concentració del 0,002% perquè la ingesta de quantitats superiors pot afectar el sistema nerviós central (SNC) i tenir, fins i tot, efectes psicotròpics. Es fa servir molt en la indústria cosmètica i química però, malgrat això, està classificada com a substància tòxica per a la reproducció. Alguns estudis han demostrat certa eficàcia clínica de l’eucaliptol en l’asma, sinusitis i com a antiinflamatori i analgèsic local.
A més, s’ha demostrat que té propietats immunosupressores i antileucèmiques “in vitro”. En l’estudi esmentat abans dels perfils terpènics de les diferents varietats, es va trobar que l’eucaliptol, el carè, el fel·landrè i el terpinolè són terpens pràcticament exclusius de les varietats sativa. L’eucaliptol, el carè i el fel·landrè es troben en concentracions de prop del 5%, i el terpinolè al voltant del 20% del total de terpens en les varietats sativa, mentre que sempre en concentracions inferiors a l’1% en les varietats índica. Tenint en compte que l’eucaliptol és l’únic d’aquests que s’ha demostrat per ara que és actiu en el SNC, que és gairebé únic de les varietats sativa i que aquestes varietats tenen un efecte euforitzant diferent de les varietats índica, podem plantejar la hipòtesi que la sinergia entre THC i eucaliptol és el que proporciona la diferència qualitativa de l’efecte activador de les varietats sativa, així com el mircè podria ser el responsable de l’efecte hipnòtic de les varietats índica.
Cariofilè
Denominem comunament “cariofilè” a la mescla de tres compostos: l’alfa-carofilè o humulè, descrit primerament en el llúpol, el beta-cariofilè, que és el principal component de l’oli essencial del pebre negre, i l’òxid de cariofilè, producte d’oxidació present en la melissa i l’eucaliptus. Tots són carbohidrats sesquiterpè́nics bicíclics i estan presents en totes les varietats de Cànnabis, de fet, l’òxid de carofilè és la senyal que detecten els gossos de la policia entrenats per trobar Cànnabis. Cal tenir en compte que és un dels terpens menys volàtils i que, com comentàvem abans, resisteix el procés de descarboxilació, per la qual cosa és el terpè més present en els extractes de Cànnabis. En el regne vegetal el beta-cariofilè compleix una funció de supervivència evolutiva incrementant la biosíntesi i l’alliberament en plantes parasitades per insectes herbívors, i així poder atreure els insectes depredadors per reduir el dany produït pels herbívors. L’òxid de carofilè està implicat en el sistema de defensa de les plantes, actuant com a insecticida i antifúngic. Aquí podem comentar que, en la planta, el cariofilè i el CBC actuen conjuntament en la defensa davant d’atacs de fongs. A més, l’òxid de cariofilè ha demostrat efectivitat clínica contra certs casos d’infecció fúngica. El beta-cariofilè té propietats antiinflamatòries actuant a dos nivells, un a nivell de bloqueig de la via inflamatòria de les prostaglandines, igual que el mircè i el pinè, i un altre com a agonista del receptor cannabinoide CB2.
Aquest últim mode d’acció fa del beta-carofilè la primera molècula no cannabinoide amb acció cannabinomimètica, i que, a més, està autoritzada per al consum humà, fet que obre una àmplia aplicabilitat terapèutica. Se n’ha demostrat l’acció antiinflamatòria, analgèsica i (efectiva) davant de la dermatitis atípica en models animals, però encara no s’ha demostrat en humans. A causa de l’acció en la via de les prostaglandines, el cariofilè té propietats anticoagulants sanguínies i, inesperadament, té propietats de protector gàstric. Les úlceres gàstriques són un efecte secundari de certs antiinflamatoris antagonistes de les prostaglandines que en limiten l’aplicabilitat terapèutica, però el cariofilè no només no té aquest efecte secundari, sinó que pot protegir-ne de l’aparició. Amb totes aquestes evidències podem plantejar la hipòtesi que un Cànnabis que contingui CBD i carofilè tindrà grans propietats antiinflamatòries i analgèsiques, actuant sobre les prostaglandines i el receptor cannabinoide.
