La paraula “cannabinoides” fa referència a totes les substàncies químiques, independentment de l’origen o estructura, que s’enllacen amb els receptors cannabinoides del cos i del cervell, i que tenen efectes semblants als produïts per la planta Cannabis sativa L. Sabem que es tracta d’un grup de substàncies molt ampli i divers que pot classificar-se de diverses maneres, però la més útil per comprendre’n la diversitat és la següent:
Fitocannabinoides
Els fitocannabinoides fan referència a una classe de compostos caracteritzats per 21 àtoms de carboni que en la natura apareixen únicament en l’espècie Cannabis sativa L. S’han descobert ja uns 70 fitocannabinoides, incloses les formes àcides i neutres, els anàlegs i altres productes de transformació. La planta només és capaç de sintetitzar els fitocannabinoides directament en les formes àcides no psicoactives i, per tant, els principals fitocannabinoides presents en el material vegetal fresc són Δ9-THCA, CBDA, CBGA i CBCA. No obstant això, el grup carboxil no és molt estable i es perd fàcilment en forma de CO2 sota la influència de la calor o de la llum, fet que provoca la transformació en les formes neutres actives. Els fitocannabinoides àcids es descarboxilen parcialment en el procés d’assecament i curació dels cabdells; posteriorment, en el material sec de la planta hi trobem principalment els fitocannabinoides àcids, i algunes de les formes actives neutres (Δ9-THC, CBD, CBG i CBC). Un procés llarg d’assecament de la matèria vegetal generaria la reducció dels fitocannabinoides àcids i l’augment dels neutres. Quan la planta es consumeix fumada o cuinada, tots els fitocannabinoides àcids es descarboxilen en les formes neutres corresponents per l’acció de la calor.
El mètode que sol utilitzar-se per descarboxilar petites quantitats de material vegetal de Cànnabis (per exemple 20 grams) és col·locar-lo en un forn a 120 ºC durant un període mínim de 20 minuts. Coure el Cànnabis en mantega o oli també iniciarà el procés, sempre que es faci durant prou temps. Resulta curiós que el fitocannabinoide més estudiat, Δ9-THC, en la forma neutra és el principal responsable dels efectes psicoactius provocats pel consum de Cànnabis, mentre que en la forma àcida, Δ9-THCA, no té activitat psicoactiva.
Endocannabinoides
Els endocannabinoides els produeixen gairebé tots els organismes del regne animal. Són lligands endògens naturals, produïts pels organismes animals i humans, que s’enllacen als receptors cannabinoides. Els endocannabinoides i els receptors cannabinoides formen el sistema endocannabinoide, implicat en una gran varietat de processos fisiològics (com la modulació de l’alliberament de neurotransmissors, la regulació de la percepció del dolor, de les funcions cardiovasculars, gastrointestinals i del fetge). Els dos endocannabinoides principals que s’han descobert són l’anandamida (N-araquidonoiletanolamida, ANA) i el 2-araquidonilglicerol (2-AG). Els endocannabinoides són les molècules que actuen com a clau natural per als dos receptors cannabinoides principals CB1 i CB2, i en provoquen l’activació i posterior acció. El CB1 està ubicat principalment al sistema nerviós central i és el responsable dels efectes mitjançats per processos neuronals i els efectes “secundaris” psicoactius. El CB2 es troba principalment al sistema immunològic i és el responsable dels efectes immunomoduladors. Els receptors CB2 s’han descobert fa poc en el sistema nerviós central, en les cèl·lules microglials i sembla que també són presents en determinades neurones, però actualment segueix essent una qüestió molt controvertida i sotmesa a debat.
Cannabinoides sintètics
Són substàncies semblants, o completament diferents, als fitocannabinoides i els endocannabinoides, però se’n diferencien pel fet que són totalment sintètics i creats al laboratori. Un exemple d’això és el dronabinol (Δ9-THC sintètic), que és el principi actiu del MARINOL®, una medicina comercialitzada en forma de càpsules als Estats Units des de l’any 1985 per a les nàusees, els vòmits, la pèrdua de la gana i la pèrdua de pes. Un altre dels exemples és la nabilona, principi actiu de CESAMET®, un medicament aprovat per al control de les nàusees i els vòmits provocats per la quimioteràpia contra el càncer. Els dos medicaments estan aprovats per a aquests fins als Estats Units, el Regne Unit, Suïssa, Canadà i Espanya. Més recentment, alguns cannabinoides selectius per al receptor CB1, com per exemple JHW-018 i JHW-073, s’han utilitzat com a ingredients psicoactius de smart drugs comercialitzades com a imitacions dels efectes del Cànnabis, conegudes per exemple amb el nom “Spice”. Encara no es té molta informació de com afecten als humans els cannabinoides sintètics, tot i que molts han demostrat ser més actius i provocar més ansietat i pànic en les persones que els fitocannabinoides. Els cannabinoides sintètics han estat dissenyats com a eines per a la investigació científica en el camp cannabinoide, tot i que mai han superat els assaigs clínics necessaris per demostrar que resulten segurs per al consum humà: en teoria, mai haurien d’haver sortit del laboratori en el qual es van dissenyar i sintetitzar.
En quina part de la planta es produeixen els fitocannabinoides?
Està àmpliament acceptat que els fitocannabinoides se sintetitzen i emmagatzemen principalment, o per complet, en petites estructures denominades tricomes glandulars; els tricomes són presents en la majoria de les superfícies aèries de la planta. En aquestes estructures, a més dels cannabinoides, es troben també la majoria dels terpens (monoterpens i sesquiterpens), que confereixen una aroma diferent a cada espècie, en funció de la combinació i el contingut relatiu. Per això, podem dir que els tricomes són la part del Cànnabis que resulta més interessant per als experts en farmacognòsia.
Els investigadors del Cànnabis solen descriure dos tipus de tricoma no glandular (tricomes unicel·lulars senzills i tricomes cistolítics), que no s’han associat amb la biosíntesi dels terpenoides. En les plantes femella s’han descrit tres tipus de tricoma glandular: els tricomes bulbosos, els tricomes capitats sèssils i els tricomes capitats pedunculats. S’ha comprovat que les plantes mascle presenten un quart tipus de tricoma glandular: el tricoma glandular de les anteres, que només s’ha pogut trobar en les anteres.
Tot i que els tricomes poden trobar-se en totes les plantes, tant mascles com femelles, les concentracions màximes de fitocannabinoides (en % de material de planta seca) poden trobar-se en les bràctees de la inflorescència femenina, amb un contingut d’entre el 20 i el 25%. Els fitocannabinoides són més abundants en els tricomes capitats pedunculats. Aquests tricomes capitats pedunculats apareixen durant la floració, formen la coberta més densa a les bràctees de les flors pistil·lades, i també se’n pot detectar una alta concentració en les fulles petites que acompanyen les flors. En les fulles del fullatge i en les tiges el contingut de fitocannabinoides és més baix, mentre que en les arrels el contingut és molt baix o completament nul. Bàsicament no existeixen diferències qualitatives en l’espectre de fitocannabinoide entre les parts de la planta, només existeixen diferències quantitatives. El paper dels fitocannabinoides a les plantes no es coneix gaire bé: la hipòtesi més plausible és que ofereixen propietats defensives per combatre l’estrès biòtic (insectes, bacteris i fongs) i abiòtic (dessecació i radiació ultraviolada) de la planta.
Com es produeixen a la planta els fitocannabinoides?
Ni la via ni l’emplaçament de la biosíntesi dels fitocannabinoides es coneixen completament, però alguns autors suposen que se sintetitzen en cèl·lules de disc especialitzades (Il·lustració 1), presents en els tricomes glandulars. Posteriorment, s’acumulen a la cavitat secretora adjacent i, per últim, s’expulsen en forma de resina, o se secreten les sintases dels fitocannabinoides directament a la cavitat secretora.
Una variació estructural important dels fitocannabinoides es troba en la cadena lateral alquílica. De fet, en el fitocannabinoide més comú, Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), el grup alquílic és un pentil, mentre que en el seu homòleg Δ9-THCV, denominat utilitzant el sufix “varin” o “varol”, la cadena de pentil se substitueix per una cadena de propil. Aquestes variacions s’expliquen pel fet que el pirofosfat de geranil es pot combinar amb l’àcid olivetòlic, i/o l’àcid divarínic. Aquests són el punt de partida en la biosíntesi dels fitocannabinoides, que deriva en la formació dels fitocannabinoides intermedis àcid cannabigeròlic (CBGA) i/o àcid cannabigevaròlic (CBGVA) respectivament. L’intermedi CBGA/CBGVA es processa a continuació mitjançant la sintasa CBD, que converteix el CBGA/CBGVA en CBDA/CBDVA, i mitjançant la sintasa Δ9-THC, que converteix el CBGA/CBGVA en Δ9-THCA/Δ9-THCVA. Tant la proporció entre els fitocannabinoides intermedis propílics i pentílics com la presència de la sintasa CBD i/o la sintasa Δ9-THC es determinen de manera genèrica.
Totes les plantes expressen la sintasa CBC, que competeix pel mateix intermedi CBGA/CBGVA que la sintasa CBD i/o la sintasa Δ9-THC. En plantes de Cànnabis “normals”, la sintasa CBC està activa principalment en l’estat juvenil, i això provoca la detecció d’una proporció més alta d’aquest fitocannabinoide concret durant l’etapa vegetativa, en comparació amb l’etapa reproductiva.
Els productes de degradació dels fitocannabinoides àcids, com el CBNA (àcid cannabinòlic) i el CBLA (àcid cannabiciclòlic), apareixen com a artefactes, i estan derivats de diverses influències com són la llum ultraviolada, l’oxidació i la isomerització.
La via biosintètica per a la producció dels fitocannabinoides es mostra en la Illustració 2.
Introducció bàsica als fitocannabinoides no psicoactius més importants
La planta del Cànnabis conté molts fitocannabinoides amb psicoactivitat dèbil o nul·la que, des d’un punt de vista terapèutic, podrien resultar molt més prometedors que el Δ9-THC.
El CBD és un fitocannabinoide no psicotròpic important que produeix una gran quantitat d’efectes farmacològics, antioxidants i antiinflamatoris entre d’altres, transmesos mitjançant diversos mecanismes. S’ha avaluat clínicament en quadres d’ansietat, psicosi i desordres del moviment, i per alleujar els dolors neuropàtics en pacients amb esclerosi múltiple (en alguns casos en combinació amb el Δ9-THC amb una proporció d'1:1, com per exemple en el SATIVEX®).
El CBDA no s’enllaça als receptors cannabinoides CB1 o CB2, tot i que és un inhibidor de COX-2 selectiu que exerceix efectes antiinflamatoris. Pot enllaçar-se a certs receptors vaniloides, però els efectes que actuen com a receptors vaniloides no es comprenen totalment; a més, exerceix accions contra la proliferació.
El CBG exerceix activitat contra la proliferació i antibacteriana. És un lligand del receptor cannabinoide CB2 i un inhibidor de la reabsorció d’anandamida, així com un lligand vaniloide.
El CBC pot provocar hipotèrmia, sedació i hipoactivitat en els ratolins, exerceix activitat antiinflamatòria, antimicrobiana i una activitat analgèsica lleu, i és un potent antagonista de vaniloides i un inhibidor dèbil de la reabsorció d’anandamida.
