Od Cristina Sánchez
Cristina Sánchez je stálou lektorkou biochemie a molekulární biologie na Univerzitě Complutense v Madridu. Její výzkum se zaměřuje na studium endokanabinoidního systému v onkologickém kontextu. Konečným cílem je pochopit protinádorové působení kanabinoidů u rakoviny prsu z molekulárního hlediska a využít je pro klinické účely. Cristina byla vědeckou tajemnicí Španělské společnosti pro výzkum kanabinoidů a stále zasedá v její správní radě. Byla jedním ze zakládajících členů nedávno vzniklé Španělské observatoře pro léčebné konopí a v současné době je její tajemnicí.
Stále více lidí se obrací ke konopí při hledání doplňkové nebo alternativní terapeutické možnosti léčby svých onemocnění. Jednou z otázek, které si nejčastěji kladou, je, zda mohou konopí užívat i během konvenční léčby.
V případě onkologických pacientů se konkrétně jedná o otázku, zda lze konopí užívat v období chemo-, imuno-, hormonální a radioterapie. Bohužel zatím nebylo provedeno dostatečné množství klinických studií, které by umožnily kategorickou odpověď. Za těchto okolností stojí pacienti před možností vyčkat na výsledky kvalitních klinických studií (aniž by vůbec věděli, kdo a kdy by mohl být ochoten takový výzkum provést), nebo zvážit známá a potenciální rizika a přínosy a následně jednat. V tomto článku se pokusíme shrnout informace, které jsou v současné době k dispozici, abychom pacientům a lékařům umožnili zvolit nejlepší postup pro každý jednotlivý případ.
Léčebné využití konopí u pacientů s rakovinou
Onkologičtí pacienti vyhledávají konopí se dvěma různými - ale ne nutně vzájemně se vylučujícími - cíli: zmírnit vedlejší účinky protinádorové léčby a dosáhnout protinádorové odpovědi. Pokud jde o první z těchto cílů, bylo klinicky prokázáno, že THC zabraňuje nevolnosti, zvracení a ztrátě chuti k jídlu způsobené chemoterapií1. V mnoha případech jsou tyto nežádoucí účinky tak závažné, že pacienti léčbu přeruší. Konopí má také další prokázané vlastnosti, které jsou pro pacienty s rakovinou velmi prospěšné: působí jako analgetikum, anxiolytikum a prostředek navozující spánek1. V poslední době se ke konopí obracejí také lidé trpící rakovinou pro jeho údajné protinádorové účinky. Je sice pravda, že u některých kanabinoidů byla prokázána takováto reakce na různých zvířecích modelech rakoviny2 , ale zatím neexistují žádné kontrolované klinické studie, které by tato pozorování potvrdily u lidí. Nicméně díky vysokému bezpečnostnímu profilu užívají konopí tisíce onkologických pacientů po celém světě, aby se pokusili zastavit šíření nemoci nebo ji dokonce zcela odstranit. V obou případech (paliativní nebo protinádorové účinky) je jednou z prvních otázek, které si pacienti kladou, zda je bezpečné kombinovat konvenční léčbu (chemoterapii, imunoterapii, hormonální léčbu a radioterapii) s konopím.
Co naznačuje preklinický výzkum?
Pokusy provedené v posledních letech na nádorových buněčných kulturách a na zvířecích modelech rakoviny naznačují, že kombinace kanabinoidů a standardní protinádorové léčby by mohla fungovat lépe než kterýkoli z obou přístupů samostatně. Velké procento pacientů s rakovinou dostává chemoterapii. Tato léčba se zaměřuje na množící se buňky v těle, snaží se blokovat jejich dělení a způsobit jejich smrt. Toho lze dosáhnout pomocí několika obecných strategií. Nejběžnější je zásah do procesu duplikace genetického materiálu v buňkách a blokování reorganizace cytoskeletu (vnitřního lešení, které dává buňce tvar, umožňuje jí pohyb a řídí fyzické oddělení dvou dceřiných buněk v procesech buněčného dělení). Nástroje pro blokování duplikace DNA nádorových buněk jsou velmi rozmanité. Zahrnují sloučeniny obsahující alkylové skupiny (např. temozolomid), můstky mezi řetězci DNA (např. cisplatina), analogy jejich strukturních složek (např. 5-fluorouracil nebo 5-FU) a inhibitory mechanismů, které udržují topologii DNA během procesu buněčného dělení (např. irinotekan). Předklinické studie ukazují, že kanabinoidy nejenže nebrání protinádorovému účinku členů mnoha těchto skupin, ale naopak jej zesilují. Například 5-FU snižoval životaschopnost buněk kolorektálního karcinomu v kulturách mnohem účinněji v kombinaci s kanabinoidním agonistou HU-2103. Podobně skupina Guillerma Velasca z Univerzity Complutense popsala, jak kombinace temozolomidu a Δ9-tetrahydrokanabinolu (THC) na zvířecím modelu glioblastomu způsobuje větší inhibici růstu nádoru než kterákoli z obou léčebných metod samostatně4. Pokud jde o léky, které působí na cytoskelet dělících se buněk, bylo prokázáno, že paklitaxel má synergické účinky v kombinaci s endokanabinoidem anandamidem. Na buněčném modelu rakoviny žaludku způsobila kombinace těchto dvou sloučenin větší buněčnou smrt prostřednictvím apoptózy než kterákoli z obou sloučenin samostatně5.
Kromě chemoterapie je mnoho pacientů s rakovinou léčeno radioterapií. Ta zahrnuje vystavení nádorových buněk vysokoenergetickému záření, které způsobí změny, jež zastaví dělení buněk a vyvolá jejich smrt. Stejně jako v případě chemoterapie existují preklinické důkazy, které naznačují, že kanabinoidy mohou senzibilizovat nádory na tento typ léčby. Scott a jeho spolupracovníci například prokázali, že kombinace submaximálních dávek (tj. dávek, které samy o sobě vykazují velmi diskrétní protinádorové účinky) THC + kanabidiolu (CBD) a záření způsobila dramatické snížení růstu glioblastomů vytvořených u myší6.
Co říká výzkum u lidí
Doposud byla provedena pouze jedna klinická studie, která se speciálně zabývala analýzou kombinovaného účinku kanabinoidů a protinádorového léku. Tato studie, provedená v nemocnicích ve Velké Británii a Německu mezi pacienty s recidivujícím glioblastomem, analyzovala bezpečnost a účinnost kombinace temozolomidu a Sativexu, kanabinoidního léku obsahujícího přibližně stejné množství THC a CBD:
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01812616?term=sativex+temozolomid...).
Ačkoli výsledky studie dosud nebyly zveřejněny, z tiskové zprávy vydané jejím propagátorem (GW Pharmaceuticals) se zdá, že nedošlo k žádným negativním lékovým interakcím:
(https://www.gwpharm.com/about-us/news/gw-pharmaceuticals-achieves-positi...).
Ačkoli se jedná o jedinou klinickou studii určenou speciálně k analýze bezpečnosti kombinované léčby, je důležité poznamenat, že bylo provedeno mnoho studií s medikovanými kanabinoidy na onkologické populaci po konvenční protinádorové léčbě. Například se samotným přípravkem Sativex bylo dosud provedeno sedm klinických studií s cílem analyzovat jeho účinek na onkologickou bolest u pacientů s rakovinou. Žádný z účastníků nezaznamenal negativní interakce mezi léky. Stejně tak nebyly zjištěny žádné negativní účinky spojené s kombinací léků v dalších testech provedených za účelem analýzy analgetického účinku kanabinoidních léků v případech neuropatické bolesti způsobené samotnou chemoterapií. A konečně, což je neméně důležité, je třeba připomenout, že jedním z mála povolených lékařských použití kanabinoidních léčiv je léčba nevolnosti a zvracení způsobených chemoterapií. To přinejmenším v zásadě naznačuje, že kombinace obou léčebných strategií by neměla způsobovat žádné problémy.
Bezpečnostní opatření
I když je pravda, že dosavadní nashromážděné preklinické a klinické poznatky naznačují, že konopí lze v kombinaci s chemoterapií a radioterapií používat bezpečně, existuje řada otázek, které je třeba ještě podrobněji prozkoumat. Jednou z nich je možná interference kanabinoidů - zejména CBD - s detoxikačním systémem cytochromu p450 (CYP). Tento systém je zodpovědný za metabolismus mnoha různých sloučenin (včetně mnoha léků, které běžně užíváme), jejich oxidaci a tím i přeměnu na metabolity, které nejsou pro tělo toxické. Bylo popsáno, že jak THC, tak zejména CBD jsou schopny inhibovat některé izoformy CYP7 , což by mohlo prodloužit poločas léčby zpracovávané těmito enzymy v důsledku nemetabolizace drog. Další sloučeniny užívané těmito pacienty, jako je tamoxifen, jsou podávány ve formě proléčiv, která se aktivují pouze při zpracování CYP. Kombinace těchto proléčiv s kanabinoidy by tedy v zásadě mohla snížit biologickou dostupnost příslušných účinných forem. A konečně, mnoho léků užívaných onkologickými pacienty (protinádorové léky, antidepresiva, žaludeční protektory, analgetika atd.) inhibuje systém CYP, který je rovněž zodpovědný za detoxikaci THC i CBD, a proto by současné užívání konopí a těchto léků prodloužilo poločas kanabinoidů. Žádná z těchto potenciálních interakcí se však nezdá být natolik významná, aby se nedoporučovalo kombinované užívání konopí a jiných terapií. Za prvé, k inhibici CYP in vitro THC a CBD dochází při velmi vysokých koncentracích, které přesahují maxima pozorovaná v klinických studiích. Zadruhé, dosud kusé klinické zkušenosti naznačují, že tyto interakce lze snadno zvládnout malými úpravami dávkování. Například byla popsána potenciálně negativní interakce mezi CBD a klobazamem (Onfi), benzodiazepinem, který se používá jako koadjuvans u forem epilepsie, které nereagují na konvenční léčbu. Kombinované užívání obou léků bylo spojeno s vyšší hladinou klobazamu v plazmě a zvýšením jeho nežádoucích účinků (podle typického schématu nadměrné dávky). Ty se snadno snížily snížením dávky této sloučeniny8. Je proto důležité, aby pacienti, kteří užívají konopí pro léčebné účely, informovali svého lékaře, aby mohl tyto možné interakce zohlednit a v případě potřeby upravit dávku jakékoli léčby, kterou dostávají.
Další otázkou, která vyžaduje další analýzu, je možná interakce mezi léčbou kanabinoidy obsahujícími CBD a antioxidačními doplňky. Tento kanabinoid vyvolává protinádorové reakce u různých buněčných a zvířecích modelů rakoviny. Ačkoli molekulární mechanismy, jimiž k tomuto účinku dochází, jsou velmi rozmanité, jedním z těch, které mají zřejmě největší váhu, je tvorba reaktivních forem kyslíku2 , tedy přesně toho typu sloučenin, na které antioxidanty uplatňují účinek. Lze proto uvažovat o tom, zda by antioxidační doplňky nemohly narušit potenciální protinádorový účinek CBD. Používání antioxidantů během protinádorové léčby je totiž mezi onkology stále kontroverzní. Na jedné straně by se proti toxickým účinkům oxidačního stresu na nenádorové buňky (vyvolaného samotnými nádory nebo terapií) mohly postavit antioxidační doplňky. Tyto doplňky by však mohly blokovat škodlivé účinky oxidačního stresu na nádorové buňky. Prozatím se zdá, že panuje shoda v tom, že stále neexistuje dostatek vědeckých důkazů, které by podporovaly používání antioxidantů u pacientů s nádorovým onemocněním během protinádorové léčby9.
A konečně další otázkou, která vyžaduje další studie, je užívání konopí během léčby imunoterapií. Jedná se o typ léčebné strategie, která se v oblasti onkologie používá stále častěji. Jejím konečným cílem je stimulovat imunitní odpověď pacienta tak, aby zničila nádorové buňky. Bylo široce prokázáno, že různé prvky imunitního systému (B a T lymfocyty, makrofágy, monocyty atd.) disponují funkčním endokanabinoidním systémem, který uplatňuje imunomodulační účinky10. Výsledky některých preklinických a klinických studií naznačují, že kanabinoidy mají imunosupresivní účinky10 , což by mohlo představovat potenciální problém při kombinaci léčby konopím s imunoterapií. Neexistují však žádné důkazy o tom, že by užívání (i chronické) konopí bylo spojeno s výskytem nebo zhoršením infekčních onemocnění nebo nádorů, a to ani u osob s oslabenou imunitou, jako jsou například pacienti s HIV10. V každém případě je naléhavě zapotřebí dalšího výzkumu, a to jak preklinického, tak klinického, aby se všechny tyto otázky vyřešily a aby bylo možné nabídnout důkladné informace jak pacientům, tak zdravotníkům, kteří je při léčbě doprovázejí.
References:
1. Abrams DI, Guzman M. Cannabis in cancer care. Clin Pharmacol Ther. 2015;97(6):575-86.
2. Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Potencial antitumoral de los cannabinoides. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017 p. 129-38.
3. Gustafsson SB, Lindgren T, Jonsson M, Jacobsson SO. Cannabinoid receptor-independent cytotoxic effects of cannabinoids in human colorectal carcinoma cells: synergism with 5-fluorouracil. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;63(4):691-701.
4. Torres S, Lorente M, Rodriguez-Fornes F, Hernandez-Tiedra S, Salazar M, Garcia-Taboada E, et al. A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Mol Cancer Ther. 2011;10(1):90-103.
5. Miyato H, Kitayama J, Yamashita H, Souma D, Asakage M, Yamada J, et al. Pharmacological synergism between cannabinoids and paclitaxel in gastric cancer cell lines. J Surg Res. 2009;155(1):40-7.
6. Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM. The combination of cannabidiol and Delta9-tetrahydrocannabinol enhances the anticancer effects of radiation in an orthotopic murine glioma model. Mol Cancer Ther. 2014;13(12):2955-67.
7. García de Palau M, Bouso JC. Desarrollo de programas de cannabis medicinal. Riesgos asociados a los tratamientos con cannabis. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017. p. 219-34.
8. Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia. 2015;56(8):1246-51.
9. Yasueda A, Urushima H, Ito T. Efficacy and Interaction of Antioxidant Supplements as Adjuvant Therapy in Cancer Treatment: A Systematic Review. Integr Cancer Ther. 2016;15(1):17-39.
10. Muñoz E. Cannabinoides y sistema inmune. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017. p. 55-64.
