Wie ein Phönix, der aus seiner Asche aufsteigt: Die Renaissance von CB1 als therapeutischer Wirkstoffziel gegen Stoffwechselkrankheiten

Abschnitte:

1. Adipositas und aktuelle pharmakologische Therapien
2. Ist der CB1-Rezeptor ein guter Ansatz für die Behandlung von Adipositas?
3. Periphere CB1-Antagonisten und neue Ansätze zur gezielten Modulation des CB1-Rezeptors
4. Die Zukunft: Neue Kombinationstherapien

Adipositas ist eine große globale Herausforderung im Gesundheitswesen, und Wissenschaftler suchen ständig nach besseren und effektiveren Behandlungsmethoden. Medikamente wie Ozempic und Wegovy, die das Hormon Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) nachahmen, haben die Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes (T2D) vor Kurzem revolutioniert. Diese Medikamente enthalten den langwirksamen GLP1-Agonisten Semaglutid, der dazu beiträgt, den Appetit und den Blutzuckerspiegel zu regulieren. Allerdings sind diese Medikamente teuer, müssen wöchentlich injiziert werden, verursachen unangenehme Nebenwirkungen und können nach ihrem Absetzen zu einer erneuten Gewichtszunahme führen. Daher konzentrieren sich Forscher auf die Entwicklung neuer Medikamente und neuartiger Kombinationstherapien, die auf mehrere Signalwege im Körper gleichzeitig wirken. Eine vielversprechende Strategie besteht darin, den Cannabinoid-Typ-1-Rezeptor (CB1) zu hemmen, da die Inhibition seiner Aktivität metabolische Reaktionen verbessern und bestimmte mit Adipositas assoziierte Erkrankungen wie Glukoseungleichgewicht, nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFL), nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) und Nierenschäden positiv beeinflussen kann, was möglicherweise neue Therapieansätze für das metabolische Syndrom im Zusammenhang mit Adipositas eröffnen.

1. Adipositas und aktuelle pharmakologische Therapien

Adipositas ist durch eine übermäßige Fettansammlung im Körper gekennzeichnet, die zu kardiovaskulären, renalen, hepatischen, pankreatischen und psychischen Erkrankungen führt. Über Jahrzehnte hinweg bestand die gängige Behandlung von Adipositas in einer Änderung des Lebensstils, wie kalorienarmer Ernährung und mehr Bewegung, sowie in bariatrischer Chirurgie (Adipositaschirurgie). Gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung sind immer zu empfehlen, aber bei Menschen mit Adipositas übersteigt der Gewichtsverlust selten 10 % und ist langfristig schwer aufrechtzuerhalten (Wadden et al., 2020). Die bariatrische Chirurgie kann das Körpergewicht um 30 % oder mehr reduzieren, ist jedoch ein invasiver Eingriff mit potenziell erheblichen Nebenwirkungen.

Wissenschaftler haben versucht, sichere, wirksame und nicht-invasive pharmakologische Behandlungen zu finden, die Menschen helfen, dauerhaft Gewicht zu verlieren (Prillaman, 2023). Im Jahr 2017 genehmigte die U.S. Food and Drug Administration (FDA) Semaglutid (unter dem Handelsnamen Ozempic bekannt), einen GLP-1-Rezeptor-Agonisten, zur Behandlung von Typ-2-Diabetes (T2D). Dieses Medikament wirkt wie das Hormon GLP-1, indem es hilft, den Blutzucker und den Appetit zu kontrollieren. Interessanterweise verloren Patienten, die Semaglutid einnahmen, auch an Gewicht. Vier Jahre später wurde ein auf demselben Prinzip basierendes Medikament namens Wegovy zugelassen, das bei adipösen Patienten zu einem Gewichtsverlust von 15 % führte.

Um die Vorteile zu maximieren und Nebenwirkungen zu reduzieren, wurden erst kürzlich neue Medikamente entwickelt, die verschiedene Wirkmechanismen kombinieren. Eines dieser Medikamente ist Tirzepatid (verkauft als Zepbound und Mounjaro), das sowohl die GLP-1- als auch die GIP-Rezeptoren (gastroinhibitorisches Polypeptid) anspricht. Es ist zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas zugelassen und führt zu einer Gewichtsabnahme von 21 % (Dolgin, 2025).

Obwohl diese Medikamente erfolgreich zur Gewichtsabnahme eingesetzt werden können, haben sie auch Grenzen. Sie müssen wöchentlich injiziert werden und verursachen oft unangenehme Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Langfristige Probleme sind unter anderen ein möglicher Verlust an Muskelmasse, eine Gewichtszunahme nach Beendigung der Behandlung sowie ein erhöhtes Risiko für Arthritis und Pankreatitis. (Xie et al., 2025). Außerdem sprechen 10 bis 30 % der Menschen, die diese Medikamente einnehmen, nicht auf sie an.

2. Ist der CB1-Rezeptor ein guter Ansatz für die Behandlung von Adipositas?

Seit Jahrhunderten ist bekannt, dass der Konsum von Cannabis appetitanregend wirkt. In den 1960er Jahren isolierten Forscher Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC), die hauptpsychoaktive Komponente von Cannabis Sativa. (Gaoni & Mechoulam, 1964)). Zwanzig Jahre später entdeckten sie, dass THC über einen Rezeptor im Gehirn, genannt CB1-Rezeptor, wirkt (Devane et al., 1988). Das war der Mechanismus, durch den Cannabiskonsum oft zu gesteigertem Appetit oder „Heißhunger" führte.

Weitere Forschungen führten zur Entdeckung weiterer Cannabinoid-Rezeptoren (wie CB2), zur Identifizierung endogener Liganden, der sogenannten Endocannabinoide (körpereigene Cannabinoide), sowie der Enzyme, die diese Substanzen im Körper synthetisieren und abbauen. Zusammen mit den Cannabinoid-Rezeptoren bilden diese Komponenten das Endocannabinoid-System (ECS). Dieses System instrumentiert Millionen von Zellen in verschiedenen Organen auf ein Ziel hin: Steigerung des Lebensmittelkonsums und Fettansammlung (Mazier 2015). In der heutigen Welt, geprägt von einem sitzenden Lebensstil und dem einfachen Zugang zu kalorienreichen Lebensmitteln zu jedem Zeitpunkt, fördert das Endocannabinoid-System (ECS) Adipositas (Piazza et al., 2017).

Daher hat sich die Herabsetzung des ECS als vielversprechende Strategie zur Behandlung von Adipositas herauskristallisiert. 1994 wurde Rimonabant, ein inverser Agonist des CB1-Rezeptors, entwickelt und zunächst zur Raucherentwöhnung eingesetzt, aber es zeigte auch vielversprechende Ergebnisse bei der Reduzierung des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme (Rinaldi-Carmona et al., 1994). Nach ersten klinischen Studien im Jahr 2006 wurde es von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) als Medikament gegen Adipositas zugelassen. Allerdings wurde es zwei Jahre später aufgrund schwerwiegender neuropsychiatrischer Nebenwirkungen bei einigen Patienten (Angstzustände, Depressionen und Selbstmordgedanken) vom europäischen Markt genommen. Dieser Rückschlag hatte erhebliche Auswirkungen auf die Entwicklung von CB1-Rezeptor-modulierenden Medikamenten und führte zur Einstellung aller ähnlichen klinischen Studien.

Warum hat Rimonabant diese Nebenwirkungen verursacht? Rimonabant ist ein Medikament, das ins Gehirn eindringt, was bedeutet, dass es sowohl auf die CB1-Rezeptoren im Gehirn als auch im Rest des Körpers wirkt. Die Auswirkungen des CB1-Rezeptors auf metabolische Funktionen hängen sowohl von seiner Expression im Gehirn als auch in peripheren Organen wie dem Fettgewebe, der Niere, der Leber, den Muskeln und dem Darm ab (Cota et al., 2003). In den letzten Jahrzehnten wurde festgestellt, dass die Aktivierung peripherer CB1-Rezeptoren die Fettansammlung fördert, die Fettverbrennung verringert, zu Leptin- und Insulinresistenz führt, die nichtalkoholische Fettlebererkrankung begünstigt, die Pankreasfunktion beeinträchtigt, Fibrose und diabetische Nierenerkrankung vorantreibt sowie durch Adipositas bedingte Entzündungen auslöst.

Diese Erkenntnisse haben zu einer neuen Strategie geführt, der Entwicklung selektiver Wirkstoffe, die entweder ausschließlich periphere CB1-Rezeptoren oder CB1 nur unter pathologischen Bedingungen blockieren (neutrale CB1-Antagonisten und signalwegspezifische Inhibitoren). Dies bietet die metabolischen Vorteile einer CB1-Hemmung ohne die neuropsychiatrischen Nebenwirkungen. Bisher wurden einige CB1-Rezeptorenblocker entwickelt, die bei der Behandlung von Adipositas und metabolischen Erkrankungen vielversprechende Wirkungen gezeigt haben.

3. Vielversprechende Medikamente, die auf CB1-Rezeptoren abzielen

Präklinische Phase:

• JD5037: Ein peripher beschränkter inverser Agonist des CB1-Rezeptors, der in präklinischen Tiermodellen das Körpergewicht reduziert und metabolische Störungen deutlich verbessert. Er wurde für klinische Studien am Menschen zugelassen (Quarta & Cota, 2020).
• MRI-1867: Ein Multi-Target-Medikament, das periphere CB1-Rezeptoren sowie ein Enzym blockiert, das an der Insulin-Signalgebung und Gewebeentzündung beteiligt ist. Es verbessert die Folgen von Adipositas auf die Nieren- und Leberfunktion (Quarta & Cota, 2020).
• JM-00266: Ein peripher beschränkter CB1-Antagonist zur Verbesserung von durch Adipositas bedingte Stoffwechselstörungen (Muller et al., 2022).
• NESS0327: Ein neutraler Antagonist des CB1-Rezeptors (nicht auf die Peripherie beschränkt), der die Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme reduziert, ohne die negativen Auswirkungen von Rimonabant zu verursachen (Meye et al., 2013).

Klinische Phase:

• Monlunabant: Ein peripher beschränkter inverser Agonist des CB1-Rezeptors, entwickelt von Novo Nordisk. Er hat die Phase-2a-Studie zur Behandlung von Adipositas und durch Adipositas bedingten Komplikationen wie diabetischer Nierenerkrankung und fibrotischen Erkrankungen erreicht (Jacquot et al., 2023).
• AEF0217 und AEF0117: Neue signalwegspezifische Inhibitoren (SSi) des CB1-Rezeptors. Diese Medikamente hemmen den Rezeptor selektiv unter pathologischen Bedingungen, während sie seine normalen Funktionen erhalten. Diese Medikamente befinden sich in der Phase-2-Studie zur Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen und Cannabis-Konsumstörung. Allerdings wurde ihre potenzielle Wirkung bei durch Adipositas bedingten Erkrankungen noch nicht untersucht (Haney et al., 2023).

4. Die Zukunft: Neue Kombinationstherapien

Adipositas ist eine komplexe Erkrankung, die medikamentöse Ansätze erfordert, die auf mehrere Wirkmechanismen abzielen. Es wird erwartet, dass mehrere Medikamente zur Gewichtsabnahme, die auf einer Kombination von GLP-1-Rezeptoragonisten mit anderen Medikamenten basieren, in den nächsten drei Jahren in den USA zugelassen werden (Dolgin, 2025). Interessanterweise hat eine kürzlich durchgeführte Studie aus unserem Labor gezeigt, dass eine Kombinationstherapie mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten und peripheren CB1-Rezeptor-Antagonisten die metabolischen Vorteile bei Adipositas verstärken kann (Zizzari et al., 2021).

Obwohl die Ergebnisse der neuen CB1-Blocker vielversprechend sind, müssen Forscher alle potenziellen Nebenwirkungen sorgfältig untersuchen, um Fehler der Vergangenheit zu vermeiden. Zunächst ist es entscheidend, Medikamente für die verschiedenen Arten von Fettleibigkeit zu entwickeln, und das abhängig davon, wo sich das Fett angesammelt hat und welche metabolischen Komplikationen damit verbunden sind. Jede Art von Adipositas erfordert möglicherweise eine andere Behandlungsstrategie. Zweitens muss untersucht werden, wie der Körper die Medikamente verarbeitet und wie er auf sie im Laufe der Zeit reagiert. Faktoren wie Dosierung, Behandlungsdauer sowie Geschlecht und Alter des Patienten können das Verhalten des Medikaments beeinflussen. Schließlich erfordert Adipositas eine langfristige Behandlung, weshalb die chronische Verabreichung dieser Wirkstoffe auf mögliche kardiovaskuläre, gastrointestinale (Übelkeit, Erbrechen und Durchfall waren häufige dosisabhängige Nebenwirkungen von Rimonabant), psychische (Angstzustände) und andere Nebenwirkungen untersucht werden muss.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass neue CB1-Medikamente in der präklinischen und klinischen Phase potenziell sichere Alternativen zur Behandlung von Adipositas und damit verbundenen metabolischen Komplikationen darstellen und vielversprechende Verbindungen sind, die mit bestehenden Anti-Adipositas-Medikamenten kombiniert werden können.

Tabelle der Definitionen und Abkürzungen:

Definitionen:

• Agonist: Er bindet sich an einen Rezeptor und aktiviert ihn, wodurch eine biologische Reaktion ausgelöst wird.
• Inverser Agonist: Er ist eine Verbindung, die sich an einen Rezeptor bindet und bei nicht Vorhandensein eines Agonisten dessen konstitutive Aktivität verhindert, wodurch ein biologischer Effekt entsteht, der dem eines Agonisten entgegengesetzt ist.
• Antagonist: Er blockiert oder dämpft eine biologische Reaktion, indem er sich an den Rezeptor bindet und diesen blockiert.
• Neutraler Antagonist: Er weist in Abwesenheit eines Agonisten oder inversen Agonisten keine eigene Aktivität auf, kann jedoch die Aktivität beider blockieren.
• Signalwegspezifischer Inhibitor: Er blockiert selektiv bestimmte durch einen Rezeptor aktivierte Signalwege, während andere unbeeinflusst bleiben.
• Leptin: ist ein Hormon, das hauptsächlich von Adipozyten (Fettzellen) produziert wird und signalisiert, wenn der Körper ausreichend Energie in Form von Fett gespeichert hat, wodurch der Appetit reduziert wird. Bei Adipositas kommt es zu einer übermäßigen Produktion von Leptin, die zu einer Resistenz gegenüber den biologischen Wirkungen des Hormons führt und dadurch übermäßiges Essen begünstigt und die Gewichtsabnahme erschwert.
• Insulin: ist ein Hormon, das von den Betazellen der Bauchspeicheldrüse produziert wird und dabei hilft, den Blutzuckerspiegel zu regulieren. Insulinresistenz tritt bei Adipositas und Typ-2-Diabetes auf, wenn die Zellen weniger auf die Wirkung von Insulin ansprechen.
• Glucagon: ist ein Hormon, das von den Alpha-Zellen in der Bauchspeicheldrüse produziert wird und als Gegenspieler von Insulin wirkt, indem es den Blutzuckerspiegel erhöht, wenn dieser zu niedrig ist.

Abkürzungen:

• ECS: Endocannabinoid-System
• CB1/2: Cannabinoid-Rezeptor Typ 1 und 2
• THC: Δ9-Tetrahydrocannabinol
• GLP-1: Glucagon-ähnliches Peptid 1
• GIP: gastrisch-inhibitorisches Polypeptid
• T2D: Typ-2-Diabetes
• NAFL: nichtalkoholische Fettlebererkrankung
• NASH: nichtalkoholische Steatohepatitis
• EMA: Europäische Arzneimittelagentur
• FDA: US Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde

Interessenkonflikt: D. Cota ist ein Interessenvertreter und Berater des Unternehmens Aelis Farma.

Quellenangaben:

Cota, D., Marsicano, G., Tschöp, M., Grübler, Y., Flachskamm, C., Schubert, M., Auer, D., Yassouridis, A., Thöne-Reineke, C., Ortmann, S., Tomassoni, F., Cervino, C., Nisoli, E., Linthorst, A. C. E., Pasquali, R., Lutz, B., Stalla, G. K., & Pagotto, U. (2003). The endogenous cennabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. Journal of Clinical Investigation, 112(3), 423–431. https://doi.org/10.1172/JCI17725

Devane, W. A., Dysarz, F. A., Johnson, M. R., Melvin, L. S., & Howlett, A. C. (1988). Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Molecular Pharmacology, 34(5), 605–613.

Dolgin, E. (2025). Dozens of new obesity drugs are coming: these are the ones to watch. Nature, 638(8050), 308–310. https://doi.org/10.1038/d41586-025-00404-9

Gaoni, Y., & Mechoulam, R. (1964). Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. Journal of the American Chemical Society, 86(8), 1646–1647. https://doi.org/10.1021/ja01062a046

Haney, M., Vallée, M., Fabre, S., Collins Reed, S., Zanese, M., Campistron, G., Arout, C. A., Foltin, R. W., Cooper, Z. D., Kearney-Ramos, T., Metna, M., Justinova, Z., Schindler, C., Hebert-Chatelain, E., Bellocchio, L., Cathala, A., Bari, A., Serrat, R., Finlay, D. B., ... Piazza, P. V. (2023). Signaling-specific inhibition of the CB1 receptor for cannabis use disorder: phase 1 and phase 2a randomized trials. Nature Medicine, 29(6), 1487–1499. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02381-w

Jacquot, L., Pointeau, O., Roger-Villeboeuf, C., Passilly-Degrace, P., Belkaid, R., Regazzoni, I., Leemput, J., Buch, C., Demizieux, L., Vergès, B., Degrace, P., Crater, G., & Jourdan, T. (2023). Therapeutic potential of a novel peripherally restricted CB1R inverse agonist on the progression of diabetic nephropathy. Frontiers in Nephrology, 3. https://doi.org/10.3389/fneph.2023.1138416

Meye, F. J., Trezza, V., Vanderschuren, L. J. M. J., Ramakers, G. M. J., & Adan, R. A. H. (2013). Neutral antagonism at the cannabinoid 1 receptor: A safer treatment for obesity. Molecular Psychiatry, 18(12), 1294–1301. https://doi.org/10.1038/mp.2012.145

Muller, T., Demizieux, L., Troy-Fioramonti, S., Buch, C., Leemput, J., Belloir, C., de Barros, J. P. P., Jourdan, T., Passilly-Degrace, P., Fioramonti, X., Le Bon, A. M., Vergès, B., Robert, J. M., & Degrace, P. (2022). Chemical Synthesis, Pharmacokinetic Properties and Biological Effects of JM-00266, a Putative Non-Brain Penetrant Cannabinoid Receptor 1 Inverse Agonist. International Journal of Molecular Sciences, 23(6). https://doi.org/10.3390/ijms23062923

Piazza, P. V., Cota, D., & Marsicano, G. (2017). The CB1 Receptor as the Cornerstone of Exostasis. In Neuron (Vol. 93, Issue 6, pp. 1252–1274). Cell Press. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.02.002

Prillaman, M. (2023). The 'breakthrough' obesity drugs that have stunned researchers. Nature, 613(7942), 16–18. https://doi.org/10.1038/d41586-022-04505-7

Quarta, C., & Cota, D. (2020). Anti-obesity therapy with peripheral CB1 blockers: from promise to safe(?) practice. In International Journal of Obesity (Vol. 44, Issue 11, pp. 2179–2193). Springer Nature. https://doi.org/10.1038/s41366-020-0577-8

Rinaldi-Carmona, M., Barth, F., Héaulme, M., Shire, D., Calandra, B., Congy, C., Martinez, S., Maruani, J., Néliat, G., Caput, D., Ferrara, P., Soubrié, P., Brelière, J. C., & Le Fur, G. (1994). SR141716A, a potent and selective antagonist of the brain cannabinoid receptor. FEBS Letters, 350(2–3), 240–244. https://doi.org/10.1016/0014-5793(94)00773-X

Wadden, T. A., Tronieri, J. S., & Butryn, M. L. (2020). Lifestyle modification approaches for the treatment of obesity in adults. American Psychologist, 75(2), 235–251. https://doi.org/10.1037/amp0000517

Xie, Y., Choi, T., & Al-Aly, Z. (2025). Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03412-w

Zizzari, P., He, R., Falk, S., Bellocchio, L., Allard, C., Clark, S., Lesté-Lasserre, T., Marsicano, G., Clemmensen, C., Perez-Tilve, D., Finan, B., Cota, D., & Quarta, C. (2021). CB1 and GLP-1 Receptors Cross Talk Provides New Therapies for Obesity. Diabetes, 70(2), 415–422. https://doi.org/10.2337/DB20-0162