Par Manuel Guzmán
Manuel Guzmán est professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l'Université Complutense de Madrid, membre de l'Académie royale espagnole de pharmacie ainsi que du conseil d'administration de l'Association internationale pour les médicaments cannabinoïdes. Ses recherches portent sur l'étude du mécanisme d'action et des propriétés thérapeutiques des cannabinoïdes, en particulier dans le système nerveux. Ces travaux ont donné lieu à plus d'une centaine de publications dans des revues internationales spécialisées, ainsi qu'à plusieurs brevets internationaux sur les applications thérapeutiques possibles des cannabinoïdes comme médicaments anticancéreux et neuroprotecteurs. Il collabore régulièrement avec des organes de relecture scientifique et de financement.
La grande majorité des études cliniques qui préconisent l'usage thérapeutique de ce qui est généralement connu sous le nom de « cannabis » ont en fait été réalisées avec des cannabinoïdes purifiés (en particulier le phytocannabinoïde THC et son dérivé synthétique nabilone), ainsi qu'avec un extrait standardisé de Cannabis sativa qui contient une proportion équimoléculaire de THC et de CBD (Sativex). Malheureusement et en grande partie à cause des dispositions de prohibition en vigueur depuis des décennies dans le monde entier, très peu d'études ont envisagé l'usage, par exemple, d'herbe de cannabis vaporisée ou d'huiles de cannabis. Avec les données disponibles aujourd'hui, que peut-on suggérer ou interpréter sur la similitude ou la différence des effets thérapeutiques de ces types de préparations si variées ?
Le cannabis est une substance très hétérogène du point de vue chimique et il n'est donc pas facile de définir ses effets précis sur un utilisateur spécifique. Chaque patient est une entité biologique individuelle et, par exemple, une souche de cannabis (ou une certaine dose de celle-ci) qui convient à un individu peut ne pas convenir à un autre. Compte tenu des centaines de composés détectés à ce jour dans les préparations de C. sativa (cannabinoïdes, terpènes, polyphénols, stéroïdes, flavonoïdes, etc.), il est manifeste qu'une partie substantielle d'entre eux peut, au moins théoriquement, avoir des actions biodynamiques sur l'organisme humain. En fait, il n'existe aucune étude scientifique précise sur les effets de la grande majorité de ces composés, sans parler de leurs éventuelles interactions biochimiques. Cependant, il est tout à fait admis aujourd'hui que les propriétés pharmacologiques du cannabis (chez la souris et d'autres animaux de laboratoire ainsi que chez l'Homo sapiens) sont essentiellement dues aux cannabinoïdes, sur lesquels nous en savons déjà beaucoup. Bien que C. sativa produise ces composés sous forme carboxylée (p. ex. THCA et CBDA), la grande majorité de l'utilisation thérapeutique du cannabis et des cannabinoïdes a jusqu'à présent été limitée aux formes décarboxylées, qui contiennent principalement du THC et/ou du CBD et qui sont donc celles examinées dans cet article.
Sur la base d'études menées sur des cellules et des animaux de laboratoire, certaines interactions pharmacologiques ont été décrites entre différents composants du cannabis, notamment par rapport à son action sur le métabolisme hépatique par des enzymes de la famille des cyclophilins (CYP). Toutefois, il n'y a toujours pas de preuves scientifiques/cliniques que de telles interactions se produisent de manière significative chez les véritables consommateurs de cannabis médicinal. À mon avis, il semble très probable en fait que le fameux « effet de synergie » ait été surinterprété dans son sens original (par exemple, des molécules endogènes similaires à l'anandamine facilitent son activité biologique) ainsi que dans son extrapolation au cannabis (par exemple, des terpènes et des cannabinoïdes autres que le THC facilitent son activité thérapeutique). Ainsi, les propriétés thérapeutiques « classiques » des préparations de cannabis riches en THC sont vraisemblablement dues au fait que le THC active le récepteur cannabinoïde CB1 dans des zones anatomiques précises de l'organisme humain. Il s'agit, par exemple, d'inhiber les nausées et les vomissements, de stimuler l'appétit, d'atténuer la dépense énergétique, de réduire la spasticité et de diminuer la douleur (dans ce dernier cas, il est également probable que des effets médiés par le récepteur cannabinoïde CB2 soient impliqués). D'autre part, les propriétés thérapeutiques des préparations de cannabis riches en CBD sont vraisemblablement dues à l'action biodynamique du CBD (dont les bases moléculaires ne sont pas encore connues en détail). Cela comprend, par exemple, les effets anticonvulsifs et antipsychotiques exercés par ce composé. Le CBD est récemment devenu une « nouvelle molécule médiatique » ou « pilule magique », de manière erronée selon moi, pour en arriver à cette notion basée essentiellement sur une interprétation excessive des études de laboratoire ; comme s'il fallait comprendre que « si cela fonctionne chez les souris, cela fonctionnera chez les patients ». Il est facile de comprendre que ce raisonnement est erroné et, en fait, nous avons encore beaucoup à apprendre sur les effets du CBD chez les êtres humains, non seulement dans les domaines précités et plus avancés de l'épilepsie et de la schizophrénie, mais aussi dans d'autres niches possibles tels que la colite ulcéreuse, la maladie du greffon contre l'hôte, les troubles anxieux et les maladies métaboliques, pour n'en citer que quelques-unes dans lesquels des études prometteuses sont actuellement en cours.
En tout état de cause, l'idée que le CBD peut accroître la sécurité des préparations à base de cannabis est de plus en plus acceptée, de sorte que des préparations équilibrées entre le THC et le CBD auraient une fenêtre thérapeutique plus large que des préparations riches en THC et pauvres en CBD. Ces dernières peuvent, par exemple, provoquer des épisodes aigus de psychose et d'anxiété. Cependant, une question reste sans réponse précise : « quels sont les meilleurs rapports THC/CBD pour chaque maladie et en particulier pour le stade pathologique ? » Pour résoudre cette question, il faudrait un énorme effort de recherche en laboratoire et, surtout, d'études cliniques. Selon moi, l'impact de ces études sur des variables spécifiques au sein de grandes populations de patients requises serait, comme c'est à prévoir, faible. En termes pratiques, je pense donc qu'il est nécessaire de « personnaliser » cet aspect et de définir les ratios THC/CBD les mieux adaptés (en termes d'efficacité et de tolérabilité) aux besoins spécifiques de chaque patient, à chaque moment précis. Jusqu'à présent, pour des cohortes importantes de patients, il n'existe d'études rigoureuses qu'avec Sativex, dont les données cliniques initiales ont rapidement convergé vers un rapport « d'engagement » THC/CBD de 1:1. Pour les applications thérapeutiques « classiques » des cannabinoïdes, en particulier la spasticité et les douleurs neuropathiques et oncologiques comme les plus étudiées avec Sativex, la dose d'entretien moyenne est d'environ 8 vaporisations (= 22 mg de THC et 20 mg de CBD) par jour. Malheureusement, il n'existe toujours pas de données comparables avec les extraits de cannabis standardisés contenant d'autres ratios THC/CBD.
Quant aux terpènes, on ne dispose actuellement d'aucune connaissance précise sur leurs actions biologiques ou interactions pharmacologiques avec les cannabinoïdes dans l'organisme humain. Il est possible que certains terpènes puissent faciliter certaines des actions thérapeutiques des cannabinoïdes (par exemple l'action anti-inflammatoire du β-caryophyllène et l'action sédative du myrcène). Cependant, il faut également garder à l'esprit que certains terpènes pourraient avoir des effets néfastes sur la santé (par exemple, le limonène et le linalol génèrent des allergènes dermiques par oxydation, ainsi que la méthacroléine, le benzène et d'autres produits toxiques par combustion). Pour résumer, des études plus approfondies sont sans aucun doute nécessaires dans ce domaine également.
Une autre question qui se pose parfois est l'utilisation des cannabinoïdes isolés du cannabis par rapport aux cannabinoïdes synthétisés en laboratoire. Il est clair que pour un phytocannabinoïde individuel, il ne devrait pas y avoir de différence chimique ; par exemple, le Δ9-THC pur est une entité moléculaire unique, avec la même composition atomique et la même stéréochimie, qu'il soit obtenu à partir du cannabis ou produit en laboratoire. Toutefois, des différences entre les cannabinoïdes isolés de sources naturelles et ceux obtenus en laboratoire peuvent exister si le processus de synthèse chimique n'est pas effectué correctement et que des produits de réaction secondaire ou d'autres impuretés sont générés au cours de celui-ci. Par exemple, il existe des données indiquant que deux stéréo-isomères du CBD, dénommés (+)-CBD et (-)-CBD, ont des propriétés biodynamiques différentes, de sorte que des mélanges dans un processus de synthèse des deux produits est réalisé, les produits résultants peuvent avoir une action pharmacologique à peine prévisible et différente de celle de la (-)-CBD présente dans le cannabis. En bref, les cannabinoïdes, in vitro doivent être synthétisés de manière très précise pour générer un produit qui peut être tracé correctement. En ce qui concerne les dérivés synthétiques de phytocannabinoïdes, malgré les nombreux efforts déployés au cours des trois dernières décennies par de nombreux laboratoires dans le monde, seul le nabilone a atteint le marché à ce jour et ses caractéristiques pharmacologiques (haut pouvoir d'activation des récepteurs CB1, absorption digestive erratique, fenêtre thérapeutique étroite, etc.) ne lui ont pas permis de devenir une alternative thérapeutique valable au THC/dronabinol, au Sativex ou aux préparations standardisées de cannabis. De sorte qu'aujourd'hui, dans le domaine médical, nous devons essentiellement nous en tenir à l'utilisation de phytocannabinoïdes ou de préparations à base de cannabis et non de cannabinoïdes synthétiques.
Pour résumer, le cannabis est une plante dont la composition chimique est complexe et variée. Il est donc essentiel de définir avec précision son ou ses chémotype(s) afin de le proposer à un patient spécifique comme une option thérapeutique plus valable. Cependant, en gros, le THC est le principal agent thérapeutique dans les préparations de cannabis les plus courantes, c'est-à-dire celles qui ont un rapport THC/CBD élevé, alors que le CBD est présent dans certaines préparations moins courantes qui ont un rapport CBD/THC élevé. La présence de CBD peut offrir une plus grande sécurité et donc élargir la fenêtre thérapeutique du THC. En d'autres termes, une combinaison de THC et de CBD, ou une préparation de cannabis riche en THC et en CBD, évidemment si elle est bien standardisée et tracée, pourrait être considérée comme une « version thérapeutiquement améliorée du THC ». Toutefois, je pense qu'il n'est toujours pas possible de soutenir fermement l'existence d'un « effet de synergie » dans le cannabis au-delà de cette possible complémentarité entre le THC et le CBD, ses deux principaux cannabinoïdes. Malheureusement, il est impossible de concevoir aujourd'hui des essais cliniques avec des dizaines de milliers de patients pour comparer différents cannabinoïdes purs, seuls ou en combinaison avec d'autres cannabinoïdes et terpènes, ainsi que des extraits de cannabis, administrés par des méthodes différentes et pour des maladies différentes. Cela est absolument hors de notre portée en termes économiques, humains et temporels, notamment dans les cadres réglementaires restrictifs actuels pour la conduite d'études cliniques avec des substances considérées comme des stupéfiants. Par conséquent, en termes plus réalistes, une approche multifactorielle du problème pourrait être envisagée à trois niveaux complémentaires : (a) Des études précliniques (sur des cellules en culture et des animaux de laboratoire) visant à étudier les interactions entre différents composés (cannabinoïdes et non-cannabinoïdes) d'un point de vue biochimique, pharmacologique et comportemental pourraient suggérer des combinaisons candidates à des fins thérapeutiques. b) Des essais cliniques contrôlés avec la sélection la plus appropriée de ces combinaisons de composés pourraient fournir des données précises sur l'efficacité et la sécurité (p. ex. dosage et durée du traitement, paramètres pharmacocinétiques). c) Des études d'observation portant sur différents chémotypes, préparations et méthodes d'administration, principalement dans le cadre de programmes de distribution de cannabis médicinal, pourraient fournir des informations permettant de déterminer si, par exemple, les huiles de cannabis ou le cannabis végétal sont plus efficaces et/ou mieux tolérés que le THC et le CBD (seuls ou combinés dans des proportions différentes).
