Cet article présente deux types de métabolites secondaires qui sont biosynthétisés par la plante Cannabis sativa L. et produisent probablement une synergie avec les effets des cannabinoïdes.
L'on observe que les cannabinoïdes ne sont pas les seules substances actives de la plante de cannabis. Certaines études ont montré qu'il y avait des différences entre les effets produits par les cannabinoïdes purs et ceux produits par la plante, bien qu'ils soient administrés à doses égales dans les deux cas. Ces observations indiquent l'existence d'autres substances actives dans la plante de Cannabis, qui ont une action pharmacologique intrinsèque et/ou peuvent modifier l'action pharmacologique des cannabinoïdes. Deux groupes de substances actives ont été identifiés à l'heure actuelle : les terpènes et les flavonoïdes, qui apparaissent tous deux en concentrations suffisantes pour avoir une activité pharmacologique. D'un point de vue scientifique, il n'a pas été prouvé quels types de composés spécifiques sont capables de produire une synergie avec les cannabinoïdes, ni comment ils sont formés. Les terpènes et les flavonoïdes font l'objet d'une attention croissante de la part de la communauté scientifique et médicale en raison de leurs actions pharmacologiques avérées. Dans les paragraphes suivants, nous allons essayer de montrer l'état actuel des études sur l'activité biologique et synergétique entre ces substances actives et les cannabinoïdes.
Terpènes
Les terpènes sont des composés organiques volatils formés par l'union d'un hydrocarbure de 5 atomes de carbone, connu sous le nom d'isoprène. Les composés les plus petits et les plus volatils sont les monoterpènes, qui sont biosynthétisés par l'union de deux molécules d'isoprène. Les plus grands et les moins volatiles sont biosynthétisées par l'union de trois molécules d'isoprène ou plus. Les sesquiterpènes suivent dans la chaîne et sont formés par l'union de trois molécules d'isoprène. Les terpènes sont des métabolites secondaires, qui confèrent à la plante ses caractéristiques organoleptiques (arôme et saveur) et qui constituent la majeure partie de l'huile essentielle produite par les plantes aromatiques.
Les terpènes et les cannabinoïdes partagent leurs voies de biosynthèse et, en fait, les cannabinoïdes sont des composés terpènes-phénoliques. Dans la plante de cannabis, les terpènes partagent également les espaces de biosynthèse et d'accumulation. Ainsi, les deux types de composés sont biosynthétisés dans les trichomes glandulaires des feuilles et des fleurs et sont accumulés en grandes proportions dans la résine exsudée. En tout cas, il semble que certains trichomes glandulaires non capitulaires, qui sont plus abondants à la surface des feuilles, soient spécialisés dans la synthèse des terpènes. Il a été démontré que le rapport entre les monoterpènes et les sesquiterpènes dans les feuilles et les fleurs est assez différent. Ceci est dû à la dominance des trichomes sessiles dans les feuilles, qui sont plus spécialisés dans la synthèse des terpènes, tandis que les trichomes capitatum sont plus abondants dans les fleurs et sont spécialisés dans la synthèse des monoterpènes et des cannabinoïdes. La proportion de terpènes dans la plante est normalement inférieure à 1 % et peut atteindre jusqu'à 10 % de la composition de la résine.
Les terpènes ont plusieurs fonctions dans les plantes. Les deux principales sont la protection contre les insectes et les animaux herbivores, ainsi que la protection contre les températures élevées. Les plantes réagissent en produisant des terpènes dans les zones touchées par l'action des insectes et des animaux herbivores, qui agissent comme des composés amers qui les repoussent ou même, dans certains cas, comme des pesticides. Les monoterpènes, plus volatiles, dominent dans les inflorescences pour repousser les insectes. Les sesquiterpènes, plus amers, sont plus abondants sur les feuilles et agissent contre les animaux herbivores. Certains terpènes peuvent agir comme un leurre dans certaines plantes, attirant soit des insectes pollinisateurs, soit des prédateurs qui se nourrissent d'insectes herbivores, ce qui est bénéfique à la plante. Lorsque les plantes sentent une augmentation de la température, elles commencent à synthétiser davantage de terpènes et sous des températures élevées, de jour comme de nuit, davantage de terpènes sont libérés. Les terpènes s'évaporent à des températures élevées, produisant des flux d'air qui refroidissent la plante et diminuent la transpiration, ce qui empêche la plante de se dessécher. Dans la plante de cannabis, des terpènes sont exsudés dans la résine et lui confèrent cette qualité collante et visqueuse qui permet de piéger et d'immobiliser certains insectes, agissant ainsi comme une protection contre les insectes et les températures élevées. Il est donc facile d'observer que les plantes de cannabis sentent plus fort pendant les premières heures du matin que pendant la partie la plus chaude de la journée car une grande quantité de terpènes s'évaporent. C'est la raison pour laquelle il est recommandé de récolter les plantes à maturité pendant les premières heures du matin, afin d'obtenir une production maximale d'huile essentielle.
L'huile essentielle de cannabis est principalement constituée d'une forte proportion de monoterpènes et d'une proportion variable de sesquiterpènes. Ces proportions, ainsi que les performances d'extraction, seront principalement affectées par le degré de séchage que le cannabis atteint lorsqu'il est traité pour l'extraction de l'huile essentielle. En effet, la performance d'extraction de l'huile essentielle par distillation à la vapeur d'eau de la plante fraîche est inférieure à 1 %, avec une composition de 80-90 % en monoterpènes et de 10-20 % en sesquiterpènes. Cependant, elle sera d'environ 0,1 % dans la plante séchée et sa composition sera plus faible en monoterpènes, où elle peut atteindre 50 % en sesquiterpènes, en raison du fait que les monoterpènes sont très volatils et s'évaporent rapidement pendant le processus de séchage de la plante. Habituellement, l'huile essentielle obtenue à partir du chanvre industriel, qui contient de nombreuses feuilles et qui est normalement traité par voie sèche, est principalement formée de sesquiterpènes. Certains sesquiterpènes subsistent dans la plante, même après un traitement de décarboxylation de 15 minutes à 120 °C. C'est le cas du caryophyllène, qui a un arôme de terre humide caractéristique du cannabis cuit ou cuit au four. De même, l'évaporation des monoterpènes pendant le processus de séchage est responsable de la transformation de l'arôme de la plante fraîche en un arôme bien séché, bien que le changement de saveur provienne de la dégradation des chlorophylles. Ainsi, les plantes fraîches ont des arômes mentholés, citriques, fruités, etc. qui s'atténuent lorsqu'elles sont séchées.
Néanmoins, les terpènes ne sont pas seulement responsables de l'arôme, mais ils ont également une importante activité biologique et thérapeutique. Il a été scientifiquement démontré que les huiles essentielles des plantes ont des propriétés thérapeutiques et forment la base pharmacologique de l'aromathérapie. Ces huiles et terpènes purs peuvent également être utilisés comme arômes dans l'industrie alimentaire, car ce sont des composés non toxiques. Les propriétés thérapeutiques dépendront spécifiquement du terpène en question.
Les terpènes les plus abondants dans la plante de cannabis qui forment la majeure partie de son huile essentielle sont les monoterpènes myrcène, pinène, limonène, linalol, eucalyptol et sesquiterpène caryophyllène. C'est la variation du rapport entre ces terpènes qui produit la large gamme d'arômes que l'on peut trouver dans la plante de cannabis. On a récemment découvert qu'ils peuvent également participer aux divers effets pharmacologiques causés par le cannabis, ainsi que générer une synergie avec les cannabinoïdes.
Myrcène
Le myrcène, ou β-myrcène, est un hydrate de carbone monoterpène linéaire et est le principal composant de l'huile essentielle de thym sauvage, qui représente 40 % de sa composition globale. On le trouve en forte concentration dans d'autres plantes, notamment le houblon, la mangue et le quenettier. Le myrcène agit comme un anti-inflammatoire interférant dans la voie métabolique des prostaglandines. Le myrcène est le principe actif sédatif du houblon, qui est utilisé en herboristerie et dans les thérapies naturelles pour aider à traiter les troubles du sommeil.
Des études sur des animaux de laboratoire ont montré les propriétés sédatives, hypnotiques, analgésiques et myorelaxantes du myrcène. Son mécanisme d'action n'a pas encore été totalement élucidé, mais il se pourrait qu'il ait des effets adrénergiques et/ou opiacés, car l'effet analgésique est bloqué par un opioïde antagoniste (naloxone). Il a également été démontré que le myrcène modifie la barrière hémato-encéphalique, favorisant la pénétration des cannabinoïdes dans le cerveau et en augmentant les effets.
Une étude récente a montré qu'en analysant la composition des terpènes des variétés indica par rapport aux variétés sativa, on a constaté une plus grande présence de myrcène dans les variétés indica, jusqu'à 60 à 80 % de leur composition. Il a été admis que les variétés indica sont plus relaxantes et sédatives que les variétés sativa. En réunissant toutes les preuves, nous pouvons supposer que l'effet du myrcène combiné au THC peut être très physique et hypnotique, ce qui est courant dans les variétés indica.
Pinène
Le pinène est le nom commun de deux monoterpénoïdes bicycliques isomères, α-pinène et β-pinène, qui sont les principaux composants de la résine du pin et d'autres conifères, ce qui lui donne son nom, bien qu'il soit également le terpène le plus répandu dans la nature. En fait, il n'est pas seulement présent dans le règne végétal, car les deux composés font partie du système de communication chimique des insectes et agissent également comme répulsif d'insectes.
Ces composants ont des effets antibiotiques importants, même contre les agents pathogènes résistants aux antibiotiques. Une autre activité thérapeutique qui leur est attribuée est celle des anti-inflammatoires, qui bloquent le signal inflammatoire des prostaglandines de manière similaire au myrcène. Ils agissent également comme bronchodilatateurs chez l'homme lorsqu'ils sont inhalés en faibles concentrations. Cet effet pourrait produire une plus grande absorption de cannabinoïdes en fumant ou en vaporisant du cannabis avec un produit riche en alpha et bêta pinène, ce qui augmenterait les concentrations plasmatiques et, dès lors, l'effet des cannabinoïdes.
L'A-pinène est un inhibiteur de l'acétylcholinestérase qui peut être bénéfique pour la mémoire et peut réduire les effets négatifs du THC sur celle-ci, bien que ce ne soit qu'une simple hypothèse pour le moment. L'A-pinène a également servi de base biosynthétique pour les ligands du récepteur cannabinoïde CB2. Le pinène semble être assez équilibré au sein des différentes variétés de cannabis représentant environ 10 % du groupe des terpènes et ne dépassant pas 15 à 20 %.
Limonène
Le limonène est un hydrate de carbone cyclique et un composant principal de l'huile essentielle de citrons et autres agrumes, d'où son nom. C'est également le deuxième terpène le plus largement distribué dans la nature et c'est un produit intermédiaire dans la biosynthèse d'autres terpènes. Contrairement au pinène, le limonène ne se trouve pas chez les insectes, mais il a tout de même des effets répulsifs et insecticides. Il est largement utilisé comme aromatisant dans l'industrie alimentaire et pharmaceutique. Des recherches récentes ont été menées pour étudier son utilité dans les formulations de patchs dermiques, afin d'améliorer l'absorption transdermique d'autres substances actives.
Le limonène est utilisé dans les industries cosmétiques et des produits d'entretien ménager comme parfum et comme solvant biodégradable, organique et respectueux de l'environnement. Il est rapidement absorbé par inhalation ou par la peau et il est rapidement métabolisé, cependant certaines indications signalent qu'il peut s'accumuler dans les tissus gras, comme le tissu cérébral. Le limonène n'est pas toxique et ne provoque pas d'irritation cutanée, mais certains de ses produits, qui sont oxydés par le contact à l'air, provoquent une irritation de la peau et des muqueuses. Ainsi, 3 % des personnes exposées à de fortes doses pendant une longue période, comme les travailleurs de l'industrie de la peinture, souffrent de dermatites. Néanmoins, le limonène a des effets thérapeutiques dans certaines maladies et certaines propriétés antiseptiques, principalement contre les bactéries responsables de l'acné.
Des études sur des animaux de laboratoire suggèrent que le limonène a des effets anxiolytiques, provoquant une augmentation des neurotransmetteurs de la sérotonine et de la dopamine dans le cerveau. Il a été démontré que la dispersion du limonène dans l'environnement a produit une diminution des symptômes dépressifs des patients hospitalisés en plus d'une forte immunostimulation. Le limonène provoque également l'apoptose, également appelée mort cellulaire, des cellules cancéreuses du sein. Son efficacité est actuellement testée dans des essais cliniques. En outre, l'utilisation du limonène contre le reflux gastro-œsophagien a été brevetée.
Linalol
Le linalol est un alcool monoterpène linéaire résultant des principales substances de l'huile essentielle de lavande, mais on le trouve aussi dans de nombreuses autres plantes. Il est largement utilisé comme parfum dans les produits de nettoyage et d'hygiène, comme produit intermédiaire dans l'industrie chimique et comme insecticide contre les mouches et les cafards, mais il n'est pas utile comme répulsif d'insectes. L'huile essentielle de lavande soulage les brûlures de la peau et peut même réduire l'apport nécessaire de morphine, lorsqu'elle est inhalée par les patients en traitement postopératoire. Ces effets sont attribués au linalol pour être le principal composant de l'huile essentielle de lavande, car après son ingestion, d'autres substances par exemple le monoterpène acétate de linalyle, s'hydrolyse en linalol. Le linalol en lui-même a montré des effets anxiolytiques à un niveau comparable à celui des anesthésiques locaux tels que la lidocaïne ou le menthol. Il présente également des effets analgésiques chez les animaux de laboratoire lorsqu'ils sont médiés par les récepteurs de l'adénosine A2A et du glutamate, ainsi que des effets sédatifs par inhalation.
En plus de ces effets, le linalol a des propriétés anti-convulsions qui inhibent l'activité glutamatergique et est également capable de diminuer la libération des neurotransmetteurs des neurones sous stimulation au glutamate. On pourrait ainsi affirmer que les effets sédatifs, anxiolytiques et anticonvulsifs ont leur mécanisme d'action basé sur la modulation des neurotransmetteurs glutamate et de l'acide γ-aminobutyrique (GABA), de la même manière que les cannabinoïdes. Ainsi, une plante de cannabis contenant à la fois du THC et du linalol produira probablement un effet sédatif et analgésique important, en raison de la synergie entre les deux composés. Cependant, une plante de cannabis avec CBD et/ou THCV et/ou CBDV et linalol produira probablement un effet synergique en tant que médicament anti-crise, ce qui serait utile dans les cas d'épilepsie, même à titre préventif.
Eucalyptol
L'eucalyptol, également connu sous le nom de 1,8-cinéol, est un ester monoterpène qui constitue la quasi-totalité de l'huile essentielle d'eucalyptus, d'où il tire son nom, mais il est également très répandu dans le règne végétal. Il agit comme un répulsif et un insecticide, bien qu'il soit produit par certaines orchidées pour attirer les abeilles. L'eucalyptol est utilisé comme additif alimentaire pour ajouter du goût. Les produits contenant de l'eucalyptol doivent en contenir moins de 0,002 %, car l'ingestion de quantités plus importantes peut affecter le système nerveux central (SNC) et peut même être psychotrope. L'eucalyptol est largement utilisé dans les industries cosmétiques et chimiques, mais il est toujours classé comme une toxine qui pourrait avoir une influence négative sur la reproduction. Certaines recherches ont montré une certaine efficacité clinique de l'eucalyptol pour traiter l'asthme et la sinusite, ainsi que le fait qu'il soit un anti-inflammatoire et un analgésique local.
En outre, il a été démontré qu'il a des propriétés immunosuppressives et anti-leucémiques in vitro. Dans l'étude précitée sur les profils des terpènes dans différentes variétés de cannabis, il a été constaté que l'eucalyptol, le carène, le phellandrène et le terpinolène sont des terpènes que l'on trouve presque exclusivement dans les variétés sativa. L'eucalyptol, le carène et le phellandrène se trouvent dans des proportions proches de 5 %, tandis que le terpinolène représente environ 20 % du total dans les variétés sativa, et qu'ils ne dépassent pas 1 % dans les variétés indica. L'eucalyptol est le seul de ces composés dont l'activité dans le SNC a été démontrée, ce qui est quasiment unique aux variétés sativa qui présentent en outre un effet euphorisant différent des variétés indica. Nous pouvons donc émettre l'hypothèse que la synergie entre le THC et l'eucalyptol est ce qui fait la distinction en ce qui concerne la différence qualitative de l'effet activateur des variétés sativa. Cela étant dit, le myrcène pourrait également être responsable de l'effet hypnotique des variétés indica.
Caryophyllène
Le caryophyllène est ce que nous appelons le mélange de trois composés : α-caryophyllène ou humulène, β-caryophyllène, qui est le principal composant de l'huile essentielle de poivre noir, et l'oxyde de caryophyllène, résultat de l'oxydation de la mélisse et de l'eucalyptus. Tous sont des glucides bicycliques sesquiterpéniques et sont présents dans toutes les variétés de cannabis. En fait, l'oxyde de caryophyllène est le signal détecté par les chiens renifleurs entraînés à trouver du cannabis. Nous devons garder à l'esprit qu'il s'agit d'un des terpènes les moins volatils et que, comme mentionné précédemment, il résiste au processus de décarboxylation, devenant ainsi le terpène le plus facile à trouver dans les extraits de cannabis. Dans le règne végétal, le β-caryophyllène joue un rôle évolutif de survie en augmentant sa libération et sa biosynthèse dans les plantes parasitées par des insectes herbivores ; il va donc attirer d'autres insectes prédateurs pour réduire les dégâts produits par les herbivores. L'oxyde de caryophyllène participe au système de défense des plantes, fonctionnant comme un insecticide et un antifongique. Il convient de noter que le caryophyllène et le CBC (cannabichromène) participent tous deux à la défense contre les attaques de champignons. En outre, l'oxyde de caryophyllène a montré une efficacité clinique contre certains cas d'infection fongique. Le B-caryophyllène, a des propriétés anti-inflammatoires et agit à deux niveaux, l'un est le blocage de la voie inflammatoire des prostaglandines, comme cela se produit avec le myrcène et le pinène, et l'autre est un agoniste du récepteur cannabinoïde CB2.
Ce dernier mode d'action fait de β-caryophyllène la première molécule non cannabinoïde ayant un fonctionnement cannabinomimétique, qui est également autorisée pour la consommation humaine et donc ouverte à une large application thérapeutique. Ses effets anti-inflammatoires et analgésiques, ainsi que son efficacité dans le traitement de la dermatite atypique chez les animaux ont été prouvés, mais pas encore chez l'homme. En raison de ses effets sur la voie inflammatoire des prostaglandines, le caryophyllène a également des propriétés anticoagulantes et des effets de protection gastrique insoupçonnés. Les ulcères gastriques sont un effet secondaire de certains antagonistes anti-inflammatoires des prostaglandines, ce qui limite leur efficacité thérapeutique. Cependant, le caryophyllène n'a pas seulement cet effet secondaire, mais il peut également agir comme protection contre leur apparition. Réunissant toutes ces preuves, nous pouvons prédire que le cannabis contenant à la fois du CBD et du caryophyllène aura des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques significatives agissant sur les prostaglandines et les récepteurs cannabinoïdes.
