Ha sido un largo camino hasta el año 2023, pero hemos aprendido a cambiar la relación ancestral con el Cannabis sativa L. por una relación científica articulada y documentada.
Desde que se aislaron los primeros cannabinoides en los años 40, (1) hemos ido avanzando de forma lenta y constante.
Primero, con la determinación de la estructura del THC y el CBD en los años 70 (2)(3)(4), y después con el descubrimiento y la codificación del sistema endocannabinoide a finales de los 80, que se perfeccionó a principios de los 90 (5)(6). En la actualidad, abandonamos definitivamente los años oscuros de la prohibición gubernamental y entramos en una era de transparencia y conocimiento.
Fig.1 Cronología de los avances relevantes en el conocimiento de los cannabinoides
Hoy en día, comprendemos el sistema cannabinoide con gran detalle.
Conocemos la estructura, la distribución y, en parte, la función de los receptores CB1 y CB2,(7) y podemos producir y probar un número interminable de compuestos capaces de unirse a ellos y/o activarlos.
Los cannabinoides sintéticos y los compuestos cannabimiméticos se han probado a fondo en los últimos 15 años y se ha divulgado su toxicidad en todo el mundo.(8)
Tal vez recuerden el caso de «Spice» y «K2»: mezclas de hierbas comercializadas en la UE y EE.UU. a finales de los años 00. La mezcla encontrada en Spice, que no incluía Cannabis Sativa L., estaba adulterada con una amplia gama de compuestos sintéticos como CP 47.497, HU-210 y JWH-018.
Fig. 2 Algunos de los compuestos psicoactivos aislados en Spice y otras mezclas de hierbas sintéticas
Estos compuestos tienen cualidades que superan a las del THC y pueden generar efectos psicodélicos duraderos. El consumo de mezclas similares a Spice genera desagradables adicciones, peores que la habitual provocada por el THC, con persistentes problemas psiquiátricos y nerviosos. (9)
Así, entre el año 2009 y el 2012, la mayoría de los países de la UE y EE.UU. aprobaron leyes para limitar o prohibir los cannabinoides sintéticos y, hoy en día, las mezclas similares a Spice están limitadas a los mercados digitales.
La prohibición de Spice ha puesto de manifiesto una debilidad del sistema internacional: los cannabinoides pueden prohibirse uno a uno, pero es casi imposible generalizar sus estructuras (existen al menos 5 grupos de compuestos cannabimiméticos) e impedir la síntesis de nuevos compuestos que interactúen con CB1 y CB2.
Mientras tanto, los mercados han seguido evolucionando pero, en 2022, la situación ha comenzado a repetirse.
¿QUÉ ES HHC?
El HHC-hexahidrocannabinol es un fitocannabinoide poco común, aislado y caracterizado en los primeros estudios en los años 40 (1).
Además del esfuerzo por extraer y concentrar el HHC en extractos de cannabinoides, el HHC es el producto de la hidrogenación directa de los isómeros del THC (Δ8-Δ9-Δ10) que convergen en una única mezcla racémica.
La diferencia entre el HHC y el THC en cuanto a la fórmula básica es mínima, pero la adición de una molécula de hidrógeno (2 átomos) elimina la insaturación en el anillo secundario, lo que permite una estructura más flexible.
Fig.3 HHC y algunos derivados comunes comparados con el THCA
La hidrogenación propiamente dicha ha sido codificada en numerosas patentes y artículos (10)(11) y se basa en las propiedades catalíticas de los metales ricos en electrones, capaces de realizar adiciones y eliminaciones red/ox reversibles.
En condiciones adecuadas, los compuestos de Ni, Pt, Pd, etc., pueden romper el enlace H-H de la molécula de dihidrógeno (adición oxidativa), unirse al sustrato (en nuestro caso un isómero de THC), transferir los átomos de hidrógeno en el sustrato unido y desprenderse mediante eliminación reductora.
Dependiendo de la pureza de la mezcla de reacción ( imaginemos una mezcla de isómeros de THC) y de la selección del catalizador específico (PtO2 y Pt/C), la reacción prosigue, generando limpiamente una mezcla racémica de enantiómeros: 9R y 9S HHC.
El 9R-HHC y el 9S-HHC tienen exactamente la misma estructura básica, diferenciándose únicamente por la orientación tridimensional (conformación) de un grupo metilo en el anillo secundario.
La ausencia del doble enlace típico del THC aumenta la estabilidad del HHC frente a los rayos UV y las reacciones oxidativas, aumentando los tiempos de conservación y permitiendo tratamientos de purificación más agresivos.
Se ha informado de que las muestras marcadas con HHC, analizadas en todo el mundo, no sólo contienen enantiómeros de HHC, sino también algunos derivados y alternativas de HHC, como el ácido hexahidrocannabinol HHCA (igual que el THCA para el THC), el acetato de hexahidrocannabinol HHCO (igual que el THCO para el THC) y otros compuestos que difieren en la longitud de la cadena alquílica en el anillo aromático central, como el hexahidrocannabiforol HHCP (cadena alquílica de 7 miembros en lugar de 5).
HHC Y EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE
Como puede deducirse de los capítulos anteriores, el HHC puede interactuar con los receptores Cb1 y Cb2 y generar efectos psicoactivos como los generados por el Δ9-THC.
Si consideramos los efectos del Δ9-THC como 1, podemos decir que el 9R-HHC presenta 3/4 partes de la actividad del Δ9-THC (el 9S-HHC es menos activo), el Δ8-THC presenta 1/2 y el CBN 1/10.
Fig.4 Efectos psicoactivos relativos inducidos por cannabinoides comunes.
El fenómeno del HHC ha desplazado la atención del mundo científico hacia los cannabinoides sintéticos.
El aumento de los estudios en torno a estructuras similares al HHC ha crecido hasta el punto de requerir una rápida respuesta de las instituciones internacionales, que ha culminado con un informe de la UE (13) (https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en).
En estas páginas, la Comisión desaconseja la comercialización de HHC en el mercado libre y aboga por la investigación farmacológica de sus propiedades médicas.
Las últimas revisiones (12) muestran muchos resultados prometedores: El HHC está siendo sometido a las mismas pruebas que formalizaron las propiedades del CBD y del THC.
En estas pruebas, la acción del HHC se describe como más cercana a la del THC que a la del CBD, incluyendo actividad antitumoral y propiedades analgésicas.
Por el contrario, también se ha informado de que el HHC produce varios efectos adversos (9) que representan una mezcla de los asociados a los fitocannabinoides y a los sintéticos:
- Ansiedad
- Somnolencia
- Sequedad de boca
- Aumento del apetito
- Miedo
- Latidos cardíacos rápidos
- Ojos rojos
y otros graves, relacionados con el abuso excesivo de cannabinoides en general, como:
- Apoplejía
- Convulsiones
- Ataque cardíaco
- Rotura del tejido muscular
- Daño renal
- Psicosis
- Vómitos intensos
HHC Y EL MERCADO
El reciente aumento de la concienciación sobre los cannabinoides no se ha reflejado en una reacción de cautela por parte de los productores y distribuidores que han invadido el mercado con una plétora de productos HHC, HHCO y HHCP.
El HHC todavía no es ilegal en la mayoría de los países, incluso en aquellos con normas restrictivas para el THC y el CBD.
En Europa, el HHC no está incluido en la Lista Verde de la UE (Lista de Sustancias Psicotrópicas Bajo Control Internacional) pero, desde 2023, el HHC está siendo supervisado oficialmente por el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías, que prometió una regulación en breve.
En EE.UU., la situación legal del HHC y otros cannabinoides, incluido el Δ8-THC, no está clara.
Muchos proveedores argumentan que está permitido porque se produce de forma natural y ninguna normativa lo prohíbe.
La realidad es que el HHC extraído de forma natural no es comercial (es demasiado escaso), pero debido a su aspecto natural, los productores pueden derivarlo a partir de otros fitocannabinoides como el CBD y el THC mediante semisíntesis (el HHC totalmente sintético sigue estando prohibido).
Mientras estábamos investigando para este artículo, encontramos todo tipo de afirmaciones no confirmadas sobre el HHC: muchas no eran más que transcripciones de otras propiedades de los cannabinoides y otras eran totalmente disparatadas. Una de ellas nos alarmó, ya que sostenía -sin ninguna prueba- que el consumo de HHC no debería mostrar resultados positivos en los análisis de drogas, introduciendo un posible riesgo para la salud pública.
Como somos escépticos sobre esta afirmación, queremos repetir que la única forma de asegurar un resultado negativo en un test de drogas es evitar los cannabinoides por completo, y la única forma responsable de consumir cualquier tipo de cannabinoide está lejos de cualquier posible riesgo (y test).
LA HISTORIA SE REPITE
Tras muchos años de seguimiento de los mercados legales e ilegales en Europa, no podemos realmente considerar el HHC como una alternativa realista al CBD o al THC para uso recreativo en los países que los prohíben. Los datos siguen siendo escasos y el riesgo de efectos adversos es tangible.
Al igual que ocurrió con la anterior generación de cannabinoides sintéticos, la UE se pronunciará pronto sobre el tema, y esperamos una regulación incisiva sobre el HHC, sus análogos y cualquier otro compuesto cannabimimético que ya esté apareciendo en el horizonte, como el THCP y el CBDP o el THCB y el CBDB (de 7 y 4 miembros de cadena alquílica en lugar de 5).
Este próximo bloqueo no detendrá el legítimo interés farmacológico y veterinario por esta clase de compuestos, que crece con increíble rapidez.
Los cannabinoides semisintéticos y sintéticos son mucho más controlables (sintetizados y no cultivados) que el THC y el CBD y están destinados a sustituir y superar a ambos.
REFERENCIAS:
1. US 2419937, Adams R, "Marihuana active compounds", issued 6 May 1947.
2. Burstein S. Review. Cannabidiol (CBD) and its analogs: a review of their effects on inflammation. Bioorg Med Chem. 2015;23:1377–1385.
3. Mechoulam R, Gaoni Y. A total synthesis of dl-Δ1-tetrahydrocannabinol, the active constituent of hashish. J Am Chem Soc. 1965;87:3273–3275.
4. Pertwee RG. Cannabinoid pharmacology: the first 66 years. Br J Pharmacol. 2006;147:S163–S171.
5. Devane WA, Dysarz FA 3rd, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol. 1988 Nov;34(5):605-13. PMID: 2848184.
6. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992 Dec 18;258(5090):1946-9. doi: 10.1126/science.1470919. PMID: 1470919.
7. https://www.fundacion-canna.es/sistema-endocannabinoide
8. https://www.fundacion-canna.es/cannabinoides-sinteticos
9. Spaderna M, Addy PH, D'Souza DC. Spicing things up: synthetic cannabinoids. Psychopharmacology (Berl). 2013 Aug;228(4):525-40. doi: 10.1007/s00213-013-3188-4. Epub 2013 Jul 9. PMID: 23836028; PMCID: PMC3799955.
10. US 9694040B2, Scialdone MA, "Hydrogenation of cannabis oil", registrada el 10 de noviembre de 2016, asignada a Research Grow Labs.
11. US 10071127B2, Scialdone MA, "Hydrogenation of cannabis oil", registrada el 21 de septiembre de 2017, asignada a Research Grow Labs.
12. Ujváry, I. Hexahydrocannabinol and closely related semi-synthetic cannabinoids: A comprehensive review. Drug Test Anal. 2023; 1- 35. doi:10.1002/dta.3519
13. https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en
