A cura di Hari Bhathal
Il dottor Hari Bhathal è il direttore di Neurocenter Barcelona, parte del Teknon Medical Center. Ha conseguito una laurea in Medicina e Chirurgia presso l'Universidad Autónoma de Madrid e una specializzazione in neurologia presso il M.I.R.. Ha completato la sua sottospecializzazione in epilessia al Montreal Neurological Institute.
Successivamente, ha sviluppato le sue competenze in diversi centri prestigiosi, impegnandosi principalmente in unità di epilessia. Ha anche sviluppato le suie competenze all'Hospital Nacional de Parapléjicos (Ospedale Nazionale dei Paraplegici), dove ha approfondito la sua conoscenza del dolore neuropatico e della spasticità e del loro trattamento.
Nel corso della sua carriera, ha partecipato a diversi studi clinici, principalmente nel campo dell'epilessia, come investigatore principale. Nel campo dei cannabinoidi, è stato investigatore principale in studi clinici con CBD per la sindrome di Dravet, la sindrome di Lennox-Gastaut, la sclerosi tuberosa e la sindrome di Rett. Ha consigliato a pazienti con diverse malattie neurologiche la possibilità di trattamento con i cannabinoidi.
La pianta della cannabis viene coltivata da circa 8000 anni per le diverse proprietà che offre. Nell'antichità era usata principalmente come prodotto industriale: come materiale da costruzione, per corde, tessuti e cibo (oli). Il suo secondo uso, psicotropo, non era solo ricreativo, ma in diverse culture e civiltà comprendeva anche riti religiosi, sciamanesimo e divinazione. Il terzo uso principale della cannabis è medico, e in neurologia, i primi documenti che la attestano risalgono al 2000-1000 a.C., principalmente nel trattamento dell'epilessia e del dolore.
La cannabis contiene circa 100-150 composti terpenofenolici, e i più abbondanti sono il THC e il CBD. Questi sono i composti che più hanno attirato l'attenzione della comunità scientifica per le loro possibili qualità terapeutiche. La struttura chimica dei cannabinoidi e il meccanismo con cui agiscono sul cervello sono stati studiati fin dagli anni '60. I cannabinoidi hanno recettori specifici nell'organismo (CB1 e CB2), e a livello del cervello producono una segnalazione retrograda nella sinapsi neuronale, con un effetto di feedback negativo. Questo produce effetti antinfiammatori, analgesici e antiepilettici. Questi studi sono stati condotti su animali e in vitro. I cannabinoidi hanno diverse vie di somministrazione (orale, inalatoria, transdermica), e si depositano preferibilmente nel tessuto grasso e nel cervello. Gli effetti collaterali sono generalmente considerati lievi, tranne che in psichiatria, poiché può produrre delirio paranoico, stati dissociativi e attacchi di panico.
L'interesse per l'uso terapeutico della cannabis è rinato nei primi anni '70, soprattutto per disturbi e malattie senza trattamenti farmacologici efficaci. È stato approvato per uso compassionevole per il glaucoma resistente al trattamento e per gli effetti collaterali della chemioterapia (Dronabinol). Con la scoperta dei recettori CB1-CB2 e degli endocannabinoidi (anandamide) nei primi anni 1990, la ricerca ha visto un aumento esponenziale. In neurologia, il Sativex (THC+CBD) è stato approvato per uso nella spasticità muscolare associata alla sclerosi multipla. L'uso medico della cannabis, sia regolato che non regolato, sta aumentando vertiginosamente. Le pressioni da parte dei pazienti che usano la cannabis per scopi terapeutici, e della comunità scientifica, stanno avendo un effetto, e le agenzie di regolamentazione (FDA e EMEA) hanno approvato studi clinici per diverse malattie, soprattutto neurologiche.
Ci sono molte malattie neurologiche con gravi sintomatologie per i pazienti - ma che non hanno trattamenti farmacologici adeguati che controllino efficacemente i sintomi. Questi disturbi sono di solito il dolore, le crisi epilettiche e il deterioramento cognitivo: aree in cui la cannabis è stata tradizionalmente utilizzata a scopi terapeutici. Se, inoltre, la ricerca scientifica dimostra che l'azione dei cannabinoidi è principalmente a livello del sistema nervoso, è utile lo studio e la sperimentazione a livello delle malattie neurologiche.
Le agenzie di regolamentazione richiedono che le proprietà terapeutiche di una sostanza siano basate su prove scientifiche attraverso studi clinici randomizzati e in doppio cieco. Solo allora possono approvare la molecola per l'uso e la distribuzione attraverso canali ufficiali medici e farmaceutici, al fine di garantire un uso corretto. Questo è, ovviamente, per aiutare il paziente (efficacia) senza danneggiarlo (tossicità). In neurologia, le malattie approvate per lo studio sono le encefalopatie epilettiche, il dolore neuropatico e le malattie neurodegenerative.
Epilessia
La maggior parte delle epilessie sono adeguatamente controllate con i farmaci antiepilettici disponibili. Tuttavia, il 30% degli epilettici, nonostante il trattamento, ha ancora crisi che rendono problematica la vita di tutti i giorni: queste sono note come epilessie resistenti ai farmaci. Le più gravi di queste sono le encefalopatie epilettiche. Si tratta di malattie che compaiono entro il primo anno di vita e producono crisi gravi e frequenti resistenti ai farmaci antiepilettici. Inoltre, hanno un grave impatto sullo sviluppo neurologico, causando un ritardo psicomotorio.
La prima encefalopatia epilettica ad essere trattata con successo con il CBD fu la sindrome di Dravet (grave encefalopatia mioclonica nell'infanzia). Dopo che diverse famiglie hanno trattato con successo i figli affetti da questa malattia, e diversi neurologi negli Stati Uniti hanno iniziato studi aperti con i loro pazienti e hanno notato la sua efficacia, le agenzie di regolamentazione hanno deciso di testare il CBD attraverso studi clinici randomizzati. I risultati sono stati convincenti in termini di efficacia nella riduzione delle crisi (in alcuni casi con la loro eliminazione totale), con qualche miglioramento neurologico generale e un livello accettabile di effetti collaterali. In seguito a questi risultati, nel 2019 le agenzie hanno approvato una preparazione farmacologica di CBD (Epidiolex) per l'uso nella sindrome di Dravet.
La successiva encefalopatia epilettica a iniziare la sperimentazione clinica con il CBD fu la sindrome di Lennox-Gastaut. Anche qui, i risultati degli studi clinici sono stati positivi. L'efficacia è stata trovata superiore al placebo nel ridurre il numero e la frequenza delle crisi, con un tasso accettabile di effetti collaterali. La preparazione farmacologica di CBD è stata approvata anche per l'uso in questa malattia.
Altre epilessie studiate con il CBD sono la sclerosi tuberosa, gli spasmi infantili e la sindrome di Rett. Anche se non abbiamo ancora dei risultati certi riguardo alla sua efficacia e tollerabilità, abbiamo già un numero considerevole di pazienti che sono stati trattati.
Questi dati positivi nelle epilessie più gravi mostrano che il CBD ha un'indubbia attività antiepilettica. In futuro, la ricerca e la sperimentazione sul suo uso saranno probabilmente estese ad altre epilessie resistenti ai farmaci, aumentando il nostro arsenale terapeutico per queste epilessie attualmente molto resistenti al trattamento.
Dolore neuropatico cronico
Il dolore neuropatico cronico è un'altra condizione che attualmente ha scarsi risultati terapeutici. Viene definito come un dolore con alcune caratteristiche particolari: formicolio sgradevole, crampi, bruciore e sensazioni di scosse elettriche. Di solito è persistente e resistente al trattamento farmacologico. Esso peggiora significativamente l'umore, il sonno e la capacità di concentrazione intellettuale, e quindi il funzionamento del paziente in tutte le sfere della vita quotidiana.
A differenza del dolore viscerale o muscoloscheletrico, prodotto da lesioni a questi organi, il dolore neuropatico è causato da una lesione diretta a qualche struttura del sistema nervoso. Può essere dovuto a lesioni delle aree di percezione nel cervello, o a lesioni del midollo spinale, delle radici nervose o dei nervi periferici. A livello centrale (cervello e midollo spinale) le cause più comuni sono ictus, emicrania, trauma e sindromi da sensibilità centrale (fibromialgia ed altre). A livello periferico (che è molto più frequente che a livello centrale), le cause abituali sono la compressione dovuta a ernie (lombosciatalgia), tumori, traumi, nevralgie (trigeminale e dovute all'herpes virus), così come le neuropatie periferiche di origine metabolica (diabete, malattie autoimmuni). Chiaramente, c'è una moltitudine di cause, e il trattamento fondamentale è quello di rimediare alla causa principale il più presto possibile.
Quando il trattamento iniziale della causa non ha effetto, il dolore neuropatico tende a diventare cronico. Vengono poi applicate una varietà di terapie farmacologiche, fisiche, psicoterapeutiche e talvolta chirurgiche, preferibilmente utilizzando un approccio multidisciplinare (sotto la supervisione congiunta di un team di diversi medici specialisti).
Attualmente, il cannabinoide più comunemente usato per il dolore neuropatico è il CBD, e in misura minore il THC, con risultati promettenti in piccoli studi osservazionali non controllati. Gli studi clinici condotti fino ad oggi soffrono di un numero ridotto di pazienti, vie di somministrazione diverse e rapporti THC/CBD molto variabili. I risultati sono quindi divergenti e non facilmente riproducibili. È necessario progettare uno studio clinico randomizzato in doppio cieco una volta che i dubbi sulla via di somministrazione, sul rapporto THC/CBD e sul dosaggio sono stati chiariti.
Sclerosi multipla/Spasticità
La sclerosi multipla è stata la prima malattia neurologica per la quale i cannabinoidi sono stati approvati per l'uso - in particolare, per migliorare la spasticità e gli spasmi muscolari sofferti dai pazienti in fasi avanzate della malattia. Diversi studi clinici hanno dimostrato la sua efficacia oltre ogni dubbio, il che ha portato nel 2010 all'approvazione di uno spray THC+CBD (nabiximol) per questa indicazione terapeutica.
Ulteriori studi osservazionali in numerosi pazienti con sclerosi suggeriscono che il nabiximol usato per la spasticità produce anche un miglioramento in altri sintomi della malattia come il dolore neuropatico, la disfunzione vescicale, la fatica e i disturbi del sonno.
Malattie neurodegenerative
Le malattie neurodegenerative sono in gran parte causate dallo stress ossidativo che porta alla fine alla morte neuronale selettiva. Le più comuni e conosciute sono il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson. Queste malattie sono inesorabili e progressive, e attualmente non esistono terapie curative: solo trattamenti che migliorano i sintomi.
Con la scoperta del meccanismo d'azione dei cannabinoidi, che agiscono con segnali di feedback inibitori a livello delle sinapsi neuronali, è stato anche osservato che agiscono sulle vie dello stress ossidativo. Così, è stato pensato che il CBD potrebbe essere un candidato per il trattamento neuroprotettivo in queste malattie, impedendo la morte neuronale. Gli studi preliminari in vitro sono promettenti, ma i pochi studi clinici fino ad oggi non sono stati positivi.
Questo possibile effetto neuroprotettivo, che potrebbe prevenire la morte neuronale selettiva, è stato anche postulato come trattamento per malattie simili come la sclerosi laterale amiotrofica, la malattia di Huntington e l'encefalopatia anossica perinatale.
Altre malattie neurologiche
A causa della conoscenza del sistema endocannabinoide a livello cerebrale, e del successo terapeutico nelle epilessie e nella spasticità, lo studio dei cannabinoidi è stato esteso a molte altre malattie neurologiche.
La sua applicazione ai disturbi del movimento è in fase di studio: tremori, distonia e tic (in particolare la sindrome di Tourette).
A causa del suo possibile effetto neuroprotettivo, si pensa che il suo uso nelle prime fasi dell'ictus e del trauma cranio-cerebrale possa risultare benefico.
Conclusioni
Abbiamo visto l'enorme interesse che i cannabinoidi hanno suscitato negli ultimi due decenni in relazione alle malattie neurologiche. La ricerca di base in questo campo è cresciuta esponenzialmente. Insieme alle pressioni delle associazioni di pazienti e delle comunità mediche, le agenzie di regolamentazione hanno incoraggiato studi clinici che hanno dimostrato l'efficacia contro diverse condizioni neurologiche sulla base di prove scientifiche. Il successo in questo campo sta incoraggiando i ricercatori a cercare altre malattie neurologiche dove l'uso dei cannabinoidi può essere benefico. Crediamo che si tratti di un nuovo approccio terapeutico che può fornire nuove soluzioni a condizioni altamente resistenti al trattamento.
