Cannabis medicinale: Utilizzare l’intera pianta avrebbe dei vantaggi rispetto all'uso degli ingredienti singoli?

Recentemente la Commissione Salute e Consumatori del Congresso spagnolo ha approvato la regolamentazione della cannabis medicinale in Spagna. Si tratta di un'iniziativa all'avanguardia, sia per il modo in cui viene condotta, sia per il fatto che viene presa in considerazione la possibilità di regolamentare l'uso di una pianta piuttosto che di un ingrediente attivo. Una delle domande più frequenti sulla cannabis e sul suo uso terapeutico è se sia preferibile utilizzare farmaci a base di principi attivi della pianta o di suoi derivati sintetici, oppure utilizzare la pianta stessa.

La cannabis è una pianta erbacea annuale e dioica, cioè i cui fiori maschili e femminili si trovano su piante diverse. La parte della pianta utilizzata a scopo terapeutico (e anche per uso ricreativo) sono i fiori femminili, che sono disposti in infiorescenze all'ascella delle foglie. I fiori femminili sono protetti da brattee (foglie modificate) su cui si può osservare un gran numero di peli. In questi peli si trovano i principi attivi, i composti chimici responsabili dell'attività farmacologica della cannabis (Flores-Sanchez e Verpoorte, 2008). Dal punto di vista chimico, possiamo evidenziare la presenza di tre tipi di molecole: cannabinoidi, terpeni e flavonoidi. I cannabinoidi, e in particolare il tetraidrocannabinolo (THC), sono stati ampiamente studiati a partire dal 1964. Oltre al THC esistono anche altri cannabinoidi: Cannabidiolo (CBD), Cannabigerolo (CBG), Cannabidivarina (CBDV) e Tetraidrocannabidivarina (THCV) (Russo, 2011). Questi composti appaiono sotto forma di acidi nella pianta, ed è dopo il riscaldamento o la combustione che vengono trasformati nei composti sopra citati, che sono quelli effettivamente attivi nel nostro organismo. La quantità e la concentrazione dei vari cannabinoidi varia da ceppo a ceppo, ma poiché l'effetto psicotropo risiede nel THC, i livelli di questo composto nei ceppi utilizzati per uso ricreativo sono aumentati negli ultimi 30 anni. Vale lo stesso per la cannabis medicinale? Risponderemo a questo punto più avanti.

Molte malattie sono multifattoriali, il che significa che per ottenere un effetto terapeutico può essere necessaria l'attivazione di diversi recettori. Le piante e i loro estratti, avendo miscele complesse di principi attivi, possono raggiungere questo obiettivo meglio di un singolo composto sintetico, poiché le componenti possono agire in modo sinergico. (Whittle et al., 2001).

La presenza di più composti nella stessa pianta ha dato origine allo sviluppo di un concetto noto genericamente come "entourage effect" (effetto entourage), che si riferisce al possibile effetto sinergico tra le diverse componenti della pianta (in questo caso i cannabinoidi), il che può migliorare le sue capacità terapeutiche rispetto ai componenti isolati. In questo caso, l'effetto coprirebbe sia l'interazione cannabinoide-cannabinoide che quella cannabinoide-terpenoide o cannabinoide-fenolo.

Combinazione di THC e CBD

Gli effetti farmacologici di THC e CBD sono stati ampiamente studiati. In breve, è stato dimostrato che il THC ha un'attività psicoattiva, antinfiammatoria, antitumorale, analgesica, miorilassante, neuro-antiossidante, antispasmodica e broncodilatatrice. Il CBD ha per suo conto proprietà ansiolitiche, antiemetiche, antipsicotiche, antiartritiche, analgesiche, antinfiammatorie, anticonvulsive e immunomodulanti (Andre et al., 2016). Finora in Spagna abbiamo solo due farmaci a base di cannabinoidi: uno contiene una miscela di THC e CBD ed è indicato per il trattamento della spasticità e del dolore nei pazienti con sclerosi multipla e per il trattamento del dolore che non risponde agli oppiacei; l'altro contiene solo CBD, ed è usato principalmente per il trattamento delle crisi epilettiche e dell'epilessia nei bambini, anche se la sua utilità nel trattamento del dolore cronico è attualmente in fase di studio. Uno dei principali vantaggi di questi farmaci è che possiamo controllare con precisione le concentrazioni (e il dosaggio) del principio attivo somministrato al paziente, cosa molto più difficile da regolare quando si lavora con la pianta medicinale nel suo complesso.

Nonostante gli interessanti effetti terapeutici del THC, questi sono inevitabilmente legati a effetti collaterali indesiderati, come problemi di memoria, problemi di attenzione, disturbi cognitivi, difficoltà di coordinamento motorio, psicosi (compresa la schizofrenia), tachicardia, ipertensione o secchezza delle fauci. Tuttavia, è stato dimostrato che la somministrazione congiunta di THC e CBD porta alla comparsa di effetti congiunti (sinergici e antagonisti), legati all'effetto entourage, che permetterebbero al CBD di ridurre gli effetti avversi del primo, come i sintomi psicotici e il deterioramento cognitivo (Iseger e Bossong, 2015). Alcuni studi, come quello di Johnson et al. (2010) aggiungono dati rilevanti a questo proposito. Questi autori hanno condotto uno studio clinico che ha confrontato l'efficacia di un estratto con solo THC (2,7 mg/100 µL) e di un estratto con THC e CBD (2,7: 2,5 mg/100 µL) rispetto al placebo nel trattamento del dolore in 177 pazienti con cancro avanzato, dimostrando che la miscela dei due cannabinoidi dà risultati migliori in termini di efficacia e tollerabilità rispetto al solo THC o al placebo. Questi e altri risultati suggeriscono una sinergia tra i due composti che consentirebbe di ottenere un maggiore effetto terapeutico a dosi inferiori rispetto a quando i principi attivi vengono somministrati separatamente, e quindi con una minore incidenza di effetti collaterali. Alla luce di questi dati, si potrebbe estrapolare che, allo stesso modo, l'uso della pianta come rimedio terapeutico, fornendo entrambi i composti (e molti altri), comporterebbe una riduzione degli effetti collaterali e quindi una maggiore accettazione del trattamento da parte del paziente (Wagner e Ulrich-Merzenich, 2009). In questo senso, come già detto, il CBD aiuterebbe a ridurre gli effetti collaterali del THC, come ansia, sedazione, deficit cognitivi, deficit di memoria o fame.

Il rapporto ottimale tra CBD e THC nella pianta o nel farmaco varia a seconda della patologia da studiare ed è addirittura diverso a seconda del paziente. Tuttavia, le concentrazioni di THC richieste nella cannabis medicinale (<10%) sono generalmente inferiori a quelle della cannabis a uso ricreativo (<15%) (Romero-Sandoval et al., 2017; Wilsey et al., 2013). La combinazione dei due principi attivi riduce gli effetti collaterali, ma può anche migliorarne la tollerabilità. Diversi studi hanno trovato che il CBD, e forse altri cannabinoidi presenti nella pianta, possono agire in modo sinergico con il THC, potenziandone gli effetti benefici, migliorandone la capacità terapeutica (grazie a un effetto multitarget), riducendo gli effetti avversi, e migliorandone alcuni aspetti farmacocinetici come la solubilità o la biodisponibilità delle componenti e/o il metabolismo (Klein et al., 2011; Russo e Guy, 2006).

I terpeni contribuiscono?

Come già detto, gli effetti dei cannabinoidi in isolamento, così come i loro effetti sinergici, sono stati studiati, ed esiste un'abbondante letteratura sull'argomento. Tuttavia alcuni pazienti hanno mostrato una preferenza per ceppi contenenti, oltre a una particolare concentrazione di THC o CBD, concentrazioni specifiche di alcuni terpeni. I terpeni sono molecole che si accumulano anche loro nei peli ghiandolari delle brattee dei fiori femminili e che conferiscono alla pianta odore e sapore. Sono una parte essenziale dell'olio essenziale di cannabis, e più di 100 di questi composti sono stati identificati nella pianta (Brenneisen, 2007). La domanda che sorge spontanea è se questa preferenza da parte dei pazienti sia influenzata solo da queste caratteristiche organolettiche o se ci sia davvero una sorta di beneficio terapeutico associato alla presenza, sia in quantità che in varietà, di queste molecole. Oggi sappiamo che questi composti hanno anche attività farmacologica e che, insieme ai cannabinoidi, costituiscono i principali metaboliti secondari della cannabis, senza dimenticare i fenoli, di cui parleremo più avanti. I monoterpeni e sesquiterpeni più abbondanti sono: limonene, α-terpineolo, canfene, linalolo, canfora, α-pinene, β-pinene, β-cariofillene e mircene (Fischedick et al., 2010). Questi composti non sono esclusivi della cannabis, ma si trovano anche negli oli essenziali di altre piante. Il loro potenziale farmacologico è stato analizzato in studi preclinici e clinici, sia con terpeni isolati che con oli essenziali con alte concentrazioni di alcuni di questi composti. Ad esempio, in studi su animali da laboratorio, il limonene ha mostrato effetti ansiolitici, analgesici, antinfiammatori e antidepressivi. Questa molecola contribuisce al rilassamento muscolare e favorisce il sonno (Barone et al., 2018). Il β-pinene aumenta la motilità gastrointestinale, mentre l'α-pinene è un inibitore dell'acetilcolinesterasi e potrebbe quindi migliorare la memoria. Il linalolo ha mostrato attività analgesica, anticonvulsivante e ansiolitica, mentre il mircene ha mostrato attività antinfiammatoria, analgesica e ansiolitica. Il β-cariofillene si lega ai recettori CB2 e ha un'attività antinfiammatoria e gastroprotettiva (Andre et al., 2016). Come si vede, i terpeni mostrano una moltitudine di azioni farmacologiche e, poiché nella cannabis è presente una grande varietà di questi composti, non è escluso che il suddetto effetto entourage, derivato dalla sinergia o dall'antagonismo di cannabinoidi e terpeni, possa spiegare un effetto farmacologico multi-target. Inoltre, i terpeni possono anche influenzare alcuni aspetti farmacocinetici del THC, come migliorare la sua biodisponibilità (la quantità di sostanza che raggiunge la circolazione sistemica) attraverso un aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica (Smith, 2015), modulano l'affinità del THC per il recettore CB1 e interagiscono con i recettori per alcuni neurotrasmettitori, il che potrebbe spiegare come i terpeni modulino gli effetti analgesici e psicotici mediati dai cannabinoidi (McPartland e Russo, 2001; Russo, 2011).

Non dimentichiamo i fenoli

I composti fenolici comprendono vari flavonoidi, in particolare flavoni e flavonoli, come l'apigenina, la luteolina, il kaempferolo e la quercetina, che si trovano sia liberi che sotto forma di glicosidi. Inoltre, sono presenti due flavoni unici a questa pianta: la cannflavina A e B. I lignani e gli stilbeni sono altri fenoli presenti nella cannabis. I fenoli in generale sono composti antiossidanti che aiutano a prevenire numerose patologie come le malattie cardiovascolari, le malattie neurodegenerative e il cancro (Andre et al., 2010, 2016). Tali molecole non solo sono in grado di eliminare i radicali liberi, in particolare le specie reattive dell'ossigeno, ma modulano anche i livelli degli enzimi antiossidanti cellulari (Halliwell et al., 2005). Così, ad esempio, l'apigenina è ansiolitica e, insieme ad altri flavonoidi presenti nella cannabis , mostra un lieve effetto estrogenico, mentre, d'altra parte, la cannflavina A è un potente inibitore della prostaglandina E2 e delle ciclo- e lipossigenasi e può quindi produrre un interessante effetto antinfiammatorio (McPartland e Russo, 2001).

Interazioni dei cannabinoidi con altre componenti della pianta

Le prove scientifiche delle interazioni cannabinoidi-terpenoidi sono scarse. Le informazioni provengono soprattutto da dispensari che esaltano le virtù dei ceppi chimici di cannabisbrevettati, o chemovars. Tuttavia, come abbiamo visto in precedenza, alcuni terpenoidi hanno effetti fisiologici intrinseci, quindi l'idea di un effetto combinato non deve essere scartata. In un sondaggio condotto su quasi 2000 pazienti che facevano uso di cannabis terapeutica, quelli affetti da emicrania preferivano le varietà con concentrazioni più elevate di β-cariofillene e mircene. Questo potrebbe riflettere il modo in cui le documentate proprietà antinfiammatorie e analgesiche del β-cariofillene e del β-mircene potrebbero essere accoppiate con le potenti proprietà analgesiche, antinfiammatorie e antiemetiche del THC (Barone et al., 2018). Tuttavia ancora una volta incontriamo risultati contraddittori: la ricerca condotta per analizzare il contributo dei terpeni e dei cannabinoidi nell'analgesia mediata dalla cannabis in ratti a cui è stato somministrato per via intraperitoneale un estratto di cannabis con e senza terpeni, terpeni isolati, e Δ9-tetraidrocannabinolo (THC), non ha trovato differenze tra i ratti trattati con l'estratto intero e l'estratto senza terpeni, notando inoltre che l'estratto con i soli terpeni non era attivo (Harris et al., 2019).

Secondo gli studi di Santiago et al. (2019) in colture cellulari murine trasfettate con recettori cannabinoidi, nessuno dei terpeni più abbondanti della Cannabis è in grado di influenzare l'interazione tra THC e CB1 o CB2. Ciò non esclude l'esistenza dell'effetto entourage, in quanto questa interazione potrebbe avvenire attraverso altre vie, ad esempio agendo su altre proteine, influenzando il metabolismo e la distribuzione dei cannabinoidi, interagendo con i recettori accoppiati a proteine G, o tramite i canali ionici attivati dal ligando, tra gli altri. Esistono molti altri modi in cui queste molecole potrebbero interagire con i cannabinoidi per influenzare i risultati terapeutici e soggettivi complessivi della somministrazione di cannabis. Abbiamo esperienza di consumatori con chiare preferenze per alcune varietà di cannabis, che potrebbero essere giustificate dall'effetto entourage. Tuttavia, queste sono esperienze personali e abbiamo bisogno di prove scientifiche.

I ricercatori concordano sul fatto che il THC è il composto di maggior valore terapeutico, ma l'uso della pianta nel suo complesso può essere altrettanto prezioso. Sono necessarie ulteriori ricerche perché, ad esempio, non sappiamo in quale concentrazione i terpeni raggiungono il sistema nervoso centrale e il cervello quando si consuma la cannabis. Sono necessari studi che analizzino diversi tipi di cannabis, con diverse concentrazioni di terpeni e fenoli, in quanto l'effetto somma è per lo più studiato attraverso la somministrazione simultanea di diversi composti pre-isolati. È difficile trovare studi in cui l'analisi farmacologica dei vari tipi di cannabis sia combinata con un'analisi fitochimica esaustiva dei campioni utilizzati, il che rende difficile l'estrapolazione all'uso che i consumatori fanno abitualmente.

Gli effetti della cannabis medicinale variano a seconda dellecultivar e della forma di consumo?

Le piante da cui si ottengono i vari preparati di cannabis medicinale possono presentare importanti differenze nella proporzione di cannabinoidi, ma anche di terpeni e/o fenoli. La composizione finale può dipendere in larga misura dalle condizioni di lavorazione, ad esempio dal tasso di evaporazione di alcune componenti durante queste fasi. Molte delle preparazioni di cannabis medicinale disponibili, soprattutto gli oli, presentano quantità di terpeni (soprattutto monoterpeni) inferiori al contenuto della pianta (Eyal et al. 2022), mentre questa quantità rimane più alta quando la cannabis viene fumata (Raz et al., 2022), il che può spiegare la preferenza di alcuni consumatori per l'uso di sigarette o vaporizzatori rispetto all'olio (https://newfrontierdata.com/cannabis-consumers-in-america-2022/). A questo va aggiunto che, data la situazione legale esistente, i consumatori (pazienti o meno) spesso non hanno un'unica fonte di approvvigionamento del prodotto, il che rende ancora più difficile ottenere effetti riproducibili.

Anche le modalità di consumo influenzano la disponibilità delle diverse componenti; ad esempio, se la cannabis viene svapata, i terpeni vengono inalati prima dei cannabinoidi (Eyal et al. 2022), anche se l'impatto che queste differenze di assorbimento possono avere sull'effetto farmacologico è ancora sconosciuto.

D'altra parte, nella maggior parte degli studi, la composizione dei diversi preparati vegetali non è dettagliata, limitandosi a espressioni come "estratto di cannabis" o "olio di cannabis", il che non permette di conoscere le concentrazioni delle diverse componenti. Le differenze nella lavorazione e nella forma di consumo rendono molto difficile conoscere, e tanto meno prevedere, l'importanza dell'effetto delle varie componenti della pianta sull'effetto finale della cannabis medicinale. In realtà, quindi, potremmo dire che non esiste un unico effetto entourage, ma innumerevoli, a seconda delle proporzioni dei diversi composti e della loro presenza dovuta alle diverse forme di consumo.

In breve, l'uso della pianta di cannabis permette alle sue varie componenti di agire insieme, il che potrebbe rivelare effetti benefici non ancora scientificamente dimostrati. La coltivazione di varietà specifiche in condizioni controllate (umidità, temperatura, terreno, ore di luce, ecc.), insieme a sistemi standardizzati di estrazione, purificazione, ecc. permetterebbe inoltre di ottenere prodotti con concentrazioni stabili delle loro diverse componenti. Pertanto, composizioni note e controllate di terpeni, fenoli, THC, CBD e altri cannabinoidi, nel loro insieme, ci darebbero l'opportunità di profilare farmaci più efficaci che si adattino alle esigenze di ciascun paziente in modo personalizzato. Senza dubbio, sfruttare adeguatamente l'effetto entourage aumenterebbe il valore farmaceutico della cannabis e giustificherebbe l'uso della pianta rispetto all'uso delle sue componenti isolate.

Bibliografia:

Andre, C., Larondelle, Y., Evers, D., 2010. Dietary Antioxidants and Oxidative Stress from a Human and Plant Perspective: A Review. Current Nutrition & Food Science 6, 2–12. https://doi.org/10.2174/157340110790909563

Andre, C.M., Hausman, J.-F., Guerriero, G., 2016. Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules. Frontiers in Plant Science 7. https://doi.org/10.3389/fpls.2016.00019

Baron, E.P., Lucas, P., Eades, J., Hogue, O., 2018. Patterns of medicinal cannabis use, strain analysis, and substitution effect among patients with migraine, headache, arthritis, and chronic pain in a medicinal cannabis cohort. The Journal of Headache and Pain 19, 37. https://doi.org/10.1186/s10194-018-0862-2

Brenneisen, R., 2007. Chemistry and Analysis of Phytocannabinoids and Other Cannabis Constituents, in: Marijuana and the Cannabinoids. Humana Press, Totowa, NJ, pp. 17–49. https://doi.org/10.1007/978-1-59259-947-9_2

Eyal AM, Berneman Zeitouni D, Tal D, Schlesinger D, Davidson EM, Raz N. Vapor Pressure, Vaping, and Corrections to Misconceptions Related to Medical Cannabis' Active Pharmaceutical Ingredients' Physical Properties and Compositions. Cannabis Cannabinoid Res. 2022. doi: 10.1089/can.2021.0173.

Fischedick, J.T., Hazekamp, A., Erkelens, T., Choi, Y.H., Verpoorte, R., 2010. Metabolic fingerprinting of Cannabis sativa L., cannabinoids and terpenoids for chemotaxonomic and drug standardization purposes. Phytochemistry 71, 2058–2073. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2010.10.001

Flores-Sanchez, I.J., Verpoorte, R., 2008. Secondary metabolism in cannabis. Phytochemistry Reviews 7, 615–639. https://doi.org/10.1007/s11101-008-9094-4

Halliwell, B., Rafter, J., Jenner, A., 2005. Health promotion by flavonoids, tocopherols, tocotrienols, and other phenols: direct or indirect effects? Antioxidant or not? The American Journal of Clinical Nutrition 81, 268S-276S. https://doi.org/10.1093/ajcn/81.1.268S

Harris, H.M., Rousseau, M.A., Wanas, A.S., Radwan, M.M., Caldwell, S., Sufka, K.J., ElSohly, M.A., 2019. Role of Cannabinoids and Terpenes in Cannabis-Mediated Analgesia in Rats. Cannabis and Cannabinoid Research 4, 177–182. https://doi.org/10.1089/can.2018.0054

Iseger, T.A., Bossong, M.G., 2015. A systematic review of the antipsychotic properties of cannabidiol in humans. Schizophrenia Research 162, 153–161. https://doi.org/10.1016/j.schres.2015.01.033

Johnson, J.R., Burnell-Nugent, M., Lossignol, D., Ganae-Motan, E.D., Potts, R., Fallon, M.T., 2010. Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of THC:CBD Extract and THC Extract in Patients with Intractable Cancer-Related Pain. Journal of Pain and Symptom Management 39, 167–179. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008

Klein, C., Karanges, E., Spiro, A., Wong, A., Spencer, J., Huynh, T., Gunasekaran, N., Karl, T., Long, L.E., Huang, X.-F., Liu, K., Arnold, J.C., McGregor, I.S., 2011. Cannabidiol potentiates Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) behavioural effects and alters THC pharmacokinetics during acute and chronic treatment in adolescent rats. Psychopharmacology (Berl) 218, 443–457. https://doi.org/10.1007/s00213-011-2342-0

McPartland, J.M., Russo, E.B., 2001. Cannabis and Cannabis Extracts. Journal of Cannabis Therapeutics 1, 103–132. https://doi.org/10.1300/J175v01n03_08

Raz, N.; Eyal, A.M.; Davidson, E.M. Optimal Treatment with Cannabis Extracts Formulations Is Gained via Knowledge of Their Terpene Content and via Enrichment with Specifically Selected Monoterpenes and Monoterpenoids. Molecules 2022, 27, 6920. https://doi.org/10.3390/molecules27206920.

Romero-Sandoval, E.A., Kolano, A.L., Alvarado-Vázquez, P.A., 2017. Cannabis and Cannabinoids for Chronic Pain. Current Rheumatology Reports 19, 67. https://doi.org/10.1007/s11926-017-0693-1

Russo, E., Guy, G.W., 2006. A tale of two cannabinoids: The therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol. Medical Hypotheses 66, 234–246. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2005.08.026

Russo, E.B., 2011. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. British Journal of Pharmacology 163, 1344–1364. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x

Santiago, M., Sachdev, S., Arnold, J.C., McGregor, I.S., Connor, M., 2019. Absence of Entourage: Terpenoids Commonly Found in Cannabis sativa Do Not Modulate the Functional Activity of Δ 9 -THC at Human CB 1 and CB 2 Receptors. Cannabis and Cannabinoid Research 4, 165–176. https://doi.org/10.1089/can.2019.0016

Smith, N., 2015. Transdermal Cannabinoid Patch. 20,150,297,556.

Wagner, H., Ulrich-Merzenich, G., 2009. Synergy research: Approaching a new generation of phytopharmaceuticals. Phytomedicine 16, 97–110. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2008.12.018

Whittle, B.A., Guy, G.W., Robson, P., 2001. Prospects for New Cannabis-Based Prescription Medicines. Journal of Cannabis Therapeutics 1, 183–205. https://doi.org/10.1300/J175v01n03_12

Wilsey, B., Marcotte, T., Deutsch, R., Gouaux, B., Sakai, S., Donaghe, H., 2013. Low-Dose Vaporized Cannabis Significantly Improves Neuropathic Pain. The Journal of Pain 14, 136–148. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2012.10.009