A cura di Manuel Guzmán
Manuel Guzmán è professore di biochimica e biologia molecolare presso l'Università Complutense di Madrid, membro dell'Accademia Reale di Farmacia di Spagna, e membro del Consiglio di Amministrazione dell'International Association for Cannabinoid Medicines. La sua ricerca si concentra sullo studio del meccanismo di azione e delle proprietà terapeutiche dei cannabinoidi, soprattutto nel sistema nervoso. Questo lavoro ha dato come risultato oltre cento pubblicazioni in riviste specializzate internazionali, nonché numerosi brevetti internazionali sulla possibile applicazione del cannabinoidi come medicinali antitumorali e neuroprotettivi. Collabora regolarmente con agenzie di revisione scientifica ed enti finanziatori.
La potenziale attività antitumorale dei cannabinoidi è uno degli aspetti più pubblicizzati dell'attuale ricerca biomedica su queste molecole.
Per esempio, un'analisi pubblicata di recente sulla rivista Cureus (DOI: 10.7759/cureus.3918) ha rivelato che le segnalazioni sui social media sull'ipotetico potere curativo della cannabis nei pazienti oncologici (I) sono aumentate 10 volte più velocemente di quelle relative alle terapie antitumorali standard, (II) sono la principale (23,5%) tra un numero infinito di terapie antitumorali alternative e (III) possono essere considerate false nella stragrande maggioranza dei casi (gli autori dell'articolo hanno stimato una segnalazione vera ogni 118 segnalazioni pubblicate).
L'elevato numero di articoli sull'argomento pubblicati sul sito web della Fondazione CANNA è un altro chiaro riflesso dell'attualità della questione. Così, insieme a diversi colleghi (Guillermo Velasco, Cristina Sánchez, Mariano García de Palau, Saoirse O'Sullivan, Mike Tagen – mi scuso se ho dimenticato qualcuno), abbiamo diffuso negli ultimi anni le conoscenze a nostra disposizione sull'azione antitumorale dei cannabinoidi e sui loro meccanismi di base.
In questo articolo cercherò di aggiornare lo stato di questo argomento, concentrandomi sulla "cruda" realtà clinica (i pazienti) piuttosto che sulla spesso "illusoria" ricerca pre-clinica (esperimenti su topi di laboratorio). Come ho sottolineato in precedenti articoli, l'amara esperienza degli ultimi decenni dimostra che, nel caso delle malattie con maggiore incidenza e/o tassi di morbilità e mortalità nel nostro ambiente, come il cancro, le malattie cardiovascolari e le malattie neurodegenerative, i numerosi studi terapeutici condotti sui topi sono stati in pratica infruttuosi in termini di traslazione sui pazienti. Purtroppo per noi, i piccoli topi di laboratorio sono animali fisiopatologicamente molto più semplici e robusti di noi.
Da molti anni si accumulano studi scientifici che dimostrano che il THC e altri cannabinoidi esercitano effetti antitumorali in modelli preclinici di cancro, e che lo fanno attraverso un meccanismo molto complesso che coinvolge, a seconda del tipo di tumore, una combinazione di almeno (I) inibizione della proliferazione cellulare, (II) induzione della morte cellulare attraverso il processo di apoptosi, (III) inibizione dell'angiogenesi tumorale e (IV) inibizione dell'invasione cellulare e delle metastasi. Sebbene questi studi abbiano previsto l'utilizzo di diversi tipi di cellule tumorali, molti di essi si sono concentrati sulle cellule del glioblastoma. Inoltre, i pochi studi clinici condotti finora con i cannabinoidi hanno incluso solo pazienti con glioblastoma. Mi concentrerò quindi su questo tipo di tumore.
Che cos'è il glioblastoma? I gliomi sono tradizionalmente definiti come tumori del sistema nervoso che presentano caratteristiche istologiche e ultrastrutturali delle cellule gliali (cioè delle cellule che si accompagnano ai neuroni nel nostro sistema nervoso). L'OMS classifica attualmente i gliomi in base a vari criteri, come le loro caratteristiche cellulari (tipo di cellula gliale), il loro grado di malignità (da 1, il più basso, a 4, il più alto) e le loro caratteristiche molecolari (presenza di una o l'altra mutazione genetica). Tra tutti i gliomi, il glioblastoma (fino a poco tempo fa chiamato "glioblastoma multiforme" o "astrocitoma di grado 4") è il tumore cerebrale primario più comune negli adulti e uno dei tumori più aggressivi (insieme, ad esempio, all'adenocarcinoma pancreatico di grado 4).
Questo comportamento drammatico del glioblastoma è dovuto principalmente alla sua elevata capacità di proliferazione e invasione, all'altissimo accumulo di mutazioni oncogeniche multiple e alla sua sorprendente capacità di eludere gli effetti antineoplastici della chemioterapia e della radioterapia. Oggi, il trattamento di prima linea del glioblastoma, noto come "protocollo Stupp", consiste di tre fasi sequenziali: (I) resezione chirurgica massima della lesione; (II) chemio-radioterapia con il farmaco antitumorale temozolomide (75 mg/m2/die durante il periodo di somministrazione delle radiazioni); (III) chemioterapia adiuvante con la stessa temozolomide (6 cicli di 150-200 mg/m2/die per 5 giorni su 28).
Purtroppo, questo regime di trattamento ha un effetto molto limitato sul decorso della malattia. Pertanto, la sopravvivenza globale mediana dalla diagnosi del tumore e dopo il trattamento con questo protocollo è di 12-16 mesi. Nel caso abituale di progressione o recidiva dopo il trattamento di prima linea con il protocollo Stupp, la sopravvivenza globale è di 3-9 mesi. Per cercare di migliorare il protocollo Stupp sono stati condotti decine di studi clinici con vari agenti chemioterapici, nonché terapie immunologiche o geniche, ma il successo è stato molto marginale. È quindi assolutamente necessario sviluppare nuovi interventi terapeutici per migliorare il trattamento dei pazienti affetti da glioblastoma.
Negli ultimi decenni, le terapie antitumorali si sono concentrate non più tanto su chemioterapie e radioterapie non specifiche quanto su interventi "personalizzati" e a bersaglio molecolare. Nel contesto dei cannabinoidi, come sappiamo e abbiamo ricordato sopra, l'attivazione di un bersaglio molecolare definito (i recettori cannabinoidi CB1 e CB2) da parte di una famiglia di composti selettivi (THC e altri agonisti di questi recettori) inibisce in modo efficace e sicuro la crescita delle cellule di glioblastoma in modelli di topo e di ratto attraverso meccanismi d'azione abbastanza noti. L'evidenza preclinica sostiene anche che, nei topi, il THC aumenta l'efficacia terapeutica della temozolomide e della radioterapia. Inoltre, una delle proprietà più desiderabili di qualsiasi terapia antitumorale è la sua azione selettiva sulle cellule maligne. A questo proposito, il THC induce l'apoptosi delle cellule di glioblastoma senza influenzare significativamente la sopravvivenza delle cellule normali non maligne.
Ciononostante, ci sono ancora importanti lacune nella nostra conoscenza dell'attività antitumorale dei cannabinoidi che richiedono future ricerche precliniche per ottimizzare terapie utilizzabili a livello clinico. Ad esempio, dovremmo (I) aumentare la nostra comprensione dei meccanismi molecolari dell'azione antitumorale dei cannabinoidi; (II) definire il ruolo preciso del sistema endocannabinoide nella generazione, nella crescita e nella progressione del tumore; (III) progettare terapie sperimentali a base di cannabinoidi che offrano la massima efficacia e sicurezza per il trattamento del glioblastoma (e di altri tumori); e(IV) identificare marcatori molecolari per prevedere la risposta reazione a potenziali terapie antitumorali a base di cannabinoidi.
Finora sono stati condotti tre piccoli studi clinici su pazienti affetti da glioblastoma per valutare il potenziale effetto antitumorale dei cannabinoidi. In uno studio pilota di fase 1 condotto in Spagna (pubblicato nel British Journal of Cancer nel 2006; DOI: 10.1038/sj.bjc.6603236), nove pazienti con glioblastoma ricorrente sono stati trattati per via intracranica con THC. Sebbene non sia stato possibile trarre conclusioni statisticamente rilevanti a causa delle dimensioni ridotte della coorte, il trattamento si è dimostrato sicuro e alcuni pazienti hanno sembrato reagire in termini di riduzione del tasso di crescita del tumore (come determinato dalle tecniche di imaging cerebrale) e di riduzione dell'espressione dei marcatori di malignità nei campioni di tumore.
Successivamente, in uno studio di fase 1b randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, organizzato dall'azienda britannica GW Pharmaceuticals (pubblicato nel British Journal of Cancer nel 2021; DOI: 10.1038/s41416-021-01259-3), a un totale di 21 pazienti con glioblastoma ricorrente (12 nel gruppo Sativex, 9 nel gruppo placebo) è stato somministrato il farmaco oro-mucoso Sativex (rapporto THC/CBD 1:1) insieme a temozolomide adiuvante standard.
Si è concluso che il Sativex presenta un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile, senza interazioni farmacologiche rilevanti. Inoltre, il Sativex è apparso efficace come coadiuvante della temozolomide, in quanto ha migliorato i tassi di sopravvivenza a 1 anno (83% Sativex vs. 44% placebo; p = 0,042) e a 2 anni (50% Sativex vs. 22% placebo; p = 0,134). Infine, in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 2 condotto in Australia (pubblicato sulla rivista Frontiers in Oncology nel 2021; DOI: 10.3389/fonc.2021.649555), due oli di cannabis standardizzati (rapporto THC/CBD 1:1 o 4:1) sono stati usati per via orale in un totale di 88 pazienti con gliomi di alto grado recidivati o non operabili (45 nel gruppo con rapporto 1:1, di cui 29 hanno completato lo studio; 43 nel gruppo con rapporto 4:1, di cui 32 hanno completato lo studio). L'olio in rapporto 1:1 (ma non quello in rapporto 4:1) è risultato in grado di migliorare alcuni parametri della qualità della vita, come la capacità fisica (p = 0,025) e funzionale (p = 0,014), nonché la conciliazione del sonno (p = 0,009), senza effetti avversi significativi. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto benefico sulla progressione del tumore utilizzando una coorte retrospettiva di casi come gruppo di confronto.
In sintesi, i tre studi clinici condotti finora, se considerati con ottimismo, sembrano indicare che sì, "il fiume potrebbe portare un po' d'acqua". Tuttavia, è chiaro che sono necessari studi clinici più approfonditi sull'argomento. A questo proposito, si spera che i prossimi anni possano fornirci dati preziosi da almeno due studi clinici: (I) uno studio di Fase 2 in corso in Spagna che valuterà l'effetto di un preparato orale di THC/CBD (rapporto 1:1) in prima linea (cioè dopo l'intervento chirurgico e in concomitanza con la chemio-radioterapia standard a base di temozolomide) in 30 pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03529448); e (II) uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, organizzato nel Regno Unito da The Brain Tumour Charity e GW Pharmaceuticals, che studierà l'effetto del Sativex insieme alla temozolomide adiuvante standard in 230 pazienti con glioblastoma recidivato (https://www.thebraintumourcharity.org/media-centre/news/research-news/phase-2-trial-cannabis-based-drug-glioblastomas).
Si spera che questi (e idealmente altri) studi robusti e ben progettati chiariscano una volta per tutte se i cannabinoidi possano davvero essere incorporati nel limitatissimo arsenale farmacologico oggi disponibile per il trattamento del glioblastoma. In caso affermativo, è probabile che ciò possa aprire le porte a sperimentazioni cliniche per altri tipi di cancro.
