Il paradosso di Morfeo: cannabis e disturbi del sonno

- Dottore, non riesco a dormire. Ho iniziato a prendere il CBD (Cannabidiolo) per la mia insonnia su consiglio di un parente circa due mesi fa e all'epoca ha fatto miracoli, ma ora non funziona più così bene. Mi può aiutare? –

È una domanda che si sente spesso nello studio di uno specialista in Medicina dei Cannabinoidi, poiché la cannabis è riconosciuta fin dall'antichità per i suoi effetti sedativi e ipnotici, e oggi i disturbi del sonno sono uno dei motivi più frequenti per cui molte persone cercano e consigliano di assumere cannabinoidi.

Ma il loro utilizzo non è privo di interrogativi, ad esempio: Quanto sono efficaci? Possono essere utilizzati a lungo termine? Quali effetti negativi possono avere? Possono essere combinati con altri trattamenti? Possono sostituire i farmaci comunemente usati per l'insonnia?

Queste sono solo alcune delle domande che i pazienti ci pongono e per le quali noi medici, onestamente, non abbiamo ancora tutte le risposte, un problema comune quando si tratta di comprendere il funzionamento del sistema endocannabinoide e la sua interazione con le molecole derivate dalla pianta di cannabis. Tuttavia, con il supporto della scienza possiamo iniziare a capire come, quando e perché i cannabinoidi possono aiutarci a dormire meglio.

Partiamo dal fatto che i cannabinoidi esercitano i loro effetti grazie all'interazione con il nostro sistema endocannabinoide (SEC), un complesso sistema di intercomunicazione cellulare che potremmo chiamare un "sistema omeostatico principale" in quanto è distribuito in tutto il corpo umano, compreso il cervello, il sistema immunitario e praticamente tutti gli organi e tessuti periferici. Il SEC è classicamente composto da molecole endocannabinoidi, recettori cannabinoidi a cui queste si legano e attraverso i quali esercitano i loro diversi effetti, e infine gli enzimi che regolano la produzione e la degradazione di questi endocannabinoidi.

Il sonno è una funzione fisiologica essenziale che si alterna allo stato di veglia. Gli studi hanno rivelato che il sonno è suddiviso a grandi linee in due fasi alternate: la fase di movimento oculare non rapido (fase non-REM) e la fase di movimento oculare rapido (REM). La regolazione del ciclo sonno-veglia è una complessa interazione tra diversi sistemi neuroanatomici e neurochimici, tra cui naturalmente il sistema endocannabinoide.

La fase REM è regolata dai neuroni del pons e dell'ipotalamo ed è promossa e mantenuta anche dai neuroni colinergici situati nel pons dorsolaterale. Il sonno non-REM è regolato dai neuroni dell'area preottica, come quelli del nucleo preottico ventrolaterale, che inibiscono i sistemi ascendenti della veglia. Queste regioni cerebrali che favoriscono il sonno sono regolate principalmente da neurotrasmettitori inibitori come l'acido gamma-aminobutirrico (GABA) o la galanina. La veglia, invece, è mediata principalmente da neuroni situati nella metà rostrale della formazione reticolare che inviano proiezioni ad aree del talamo, dell'ipotalamo e del proencefalo. I principali neurotrasmettitori coinvolti nella promozione della veglia sono le monoammine (dopamina e serotonina), l'acetilcolina e il sistema orexina-ipocretina. Il sistema endocannabinoide è strettamente legato ai ritmi circadiani che regolano il ciclo sonno-veglia: è stato dimostrato che i livelli di endocannabinoidi, in particolare di anandamide e 2-AG, fluttuano durante il giorno. I livelli di anandamide tendono ad essere più alti durante la fase di buio (notte), mentre i livelli di 2-AG aumentano durante la fase di luce (giorno). L'attivazione dei recettori CB1 nelle suddette aree cerebrali, responsabili della promozione del rilassamento e della riduzione dell'attività neuronale, può contribuire a indurre il sonno. Alcuni studi hanno suggerito che la somministrazione di endocannabinoidi come l'anandamide e il 2-AG, così come l'inibizione degli enzimi che li catalizzano, possono indurre sonnolenza. Si ritiene che questo effetto sia associato principalmente al sonno non-REM, compreso il sonno a onde lente, essenziale per il consolidamento e il ripristino della memoria. Anche il sonno non-REM è caratterizzato da una ridotta attività neuronale e dal rilassamento corporeo. L'attivazione dei recettori CB1 da parte degli endocannabinoidi contribuisce probabilmente a questa regolazione generale dell'attività neuronale, promuovendo la transizione al sonno non-REM.

Il sistema endocannabinoide sembra anche influenzare l'architettura del sonno, compresa la distribuzione e la durata delle diverse fasi del sonno durante la notte. Modulando l'attività dei circuiti neurali e il rilascio di neurotrasmettitori, i cannabinoidi possono influenzare l'equilibrio tra sonno leggero e profondo, nonché l'occorrere del sonno REM. Oltre ai cambiamenti osservati nell'attività neurologica, il sonno presenta fluttuazioni dinamiche che coinvolgono i sistemi cardiovascolare, autonomo, respiratorio ed endocrino, nella cui regolazione è ovviamente coinvolta anche il SEC.

In alcuni studi clinici sull'uso dei cannabinoidi per il trattamento di altre patologie, come il dolore cronico, il disturbo da stress post-traumatico o il disturbo d'ansia generalizzato, si è osservato ad esempio che l'insonnia associata a queste condizioni migliora, ed i pazienti riescono a godere di un sonno più profondo e più lungo. Tuttavia, alcuni di questi pazienti, dopo un po' di tempo, iniziano a mostrare modifiche nell'architettura del sonno: se utilizzano solo cannabidiolo isolato (CBD) possono presto sviluppare insonnia, poiché il CBD non ha gli effetti sedativi del tetraidrocannabinolo (THC). Quindi questi pazienti dormivano meglio perché erano più rilassati - il CBD è un eccellente ansiolitico - ma non perché il CBD inducesse il sonno. Tornando a questo ipotetico paziente, quando riferisce che il CBD da solo non aiuta più il sonno, il normale corso d'azione sarebbe quello di iniziare a somministrare una bassa dose di THC insieme al CBD, che potrebbe portare a ulteriori effetti positivi contro l'insonnia. Tuttavia, questo effetto sedativo del THC è spesso sottoposto a tolleranza, per cui la strategia farmacologica consisterebbe nell'aumentare gradualmente la quantità di cannabinoide (THC) fino a quando il paziente è in grado di dormire di nuovo. Ma qui ci imbattiamo in un altro problema: è stato riscontrato che l'uso cronico di THC riduce il sonno a onde lente e aumenta la veglia, per cui dopo una certa soglia, che non è conosciuta con chiarezza e varia da paziente a paziente, questa combinazione di CBD-THC non sarà più utile per dormire, e potrebbe ora addirittura presentare effetti avversi dovuti alle alte dosi di THC, come ad esempio ansia, paranoia e persino attacchi di panico, tachicardia, sudorazione fredda, ecc... Pertanto l'uso a lungo termine non è giustificato, così come l'uso di dosi elevate di THC.

Nella pianta di cannabis sono presenti anche altre molecole con effetti ipnotici e sedativi, come il CBN (cannabinolo) o terpeni come il mircene e il linalolo. Anche in questo caso mancano elementi conoscitivi sufficienti sotto forma di studi clinici sulla loro sicurezza ed efficacia nel trattamento dei disturbi del sonno. Forse è qui che i medici dovrebbero ascoltare maggiormente gli utenti, perché per una volta, con la cannabis, le prove aneddotiche (prove del mondo reale), cioè la testimonianza di migliaia di consumatori di cannabis, contraddicono la ricerca scientifica: i consumatori che fanno uso di cannabis a scopo ricreativo (fumata, vaporizzata o in forma commestibile) riferiscono di essere in grado di addormentarsi e di rimanere addormentati. Forse è una questione di varietà di cannabis consumata o, in altre parole, del profilo di cannabinoidi e terpeni di tali varietà. I terpeni sono noti per le loro numerose attività biologiche e la loro presenza nella cannabis può contribuire alle proprietà medicinali complessive della pianta. Il mircene e il linalolo sono solo due esempi di terpeni che hanno mostrato effetti promettenti nel trattamento di varie patologie, in particolare l'insonnia e i disturbi del sonno. Questo effetto sinergico tra i diversi componenti della cannabis, noto come "effetto entourage", solleva importanti questioni sulle interazioni tra i diversi composti della cannabis. Sebbene recenti risultati di studi clinici controllati suggeriscano che questo effetto potrebbe non essere così determinante come si credeva in precedenza, si tratta comunque di un'area che richiede ulteriori approfondimenti, soprattutto alla luce dei risultati contraddittori che vediamo nella clinica o sotto forma di prove aneddotiche. Capire come i diversi composti della cannabis lavorano insieme, o possibilmente si contrastano a vicenda, è fondamentale per sviluppare trattamenti mirati ed efficaci.

Il sapere popolare sulla cannabis ritiene che le varietà di cannabis Indica abbiano profili terpenici più sedativi e quelle Sativa più stimolanti. Uno studio recente (4) ha analizzato i dati soggettivi (cioè la percezione degli effetti) di persone che hanno usato la cannabis per controllare i sintomi dell'insonnia. I risultati riportati sono molto interessanti: gli utenti sostengono che le varietà indica sono state le più utilizzate contro l'insonnia, mentre le varietà sativa sono state usate meno frequentemente. Lo studio ha anche riconosciuto le variazioni nel contenuto di THC e CBD tra le diverse varietà e ha incluso una categoria di prodotti a prevalenza di CBD. Esso ha esaminato la frequenza delle forme e dei metodi di ingestione dei prodotti a base di cannabis nei diversi gruppi di età e di sesso. Il vaping è stato il metodo di ingestione più diffuso tra tutti i gruppi. L'aspetto molto interessante è che l'efficacia dei prodotti a base di cannabis nel ridurre l'insonnia è risultata significativa, indipendentemente dal sesso o dall'età degli utenti o dal momento della giornata in cui i prodotti vengono utilizzati. I ceppi Indica e quelli ibridi a predominanza Indica sono risultati più efficaci nel controllare l'insonnia rispetto ai ceppi a predominanza CBD e/o a predominanza Sativa. Gli autori dello studio hanno riconosciuto che l'efficacia dei prodotti a base di cannabis può essere dovuta sia a effetti farmacologici che agli effetti placebo. Lo studio suggerisce che in futuro la ricerca dovrebbe concentrarsi sugli effetti dei terpeni e dei cannabinoidi sull'efficacia percepita, e sottolinea l'importanza di comprendere veramente l'effetto entourage e di classificare accuratamente i prodotti a base di cannabis in base alla loro composizione chimica, o chemiotipo.

I cannabinoidi hanno anche mostrato un potenziale nel trattamento di alcune patologie legate al sonno, come l'apnea notturna e la sindrome delle gambe senza riposo (RLS). L'apnea notturna è un disturbo caratterizzato dall'interruzione della respirazione durante il sonno, con conseguente perturbazione del sonno ed eccessiva sonnolenza diurna. La sindrome delle gambe senza riposo, invece, è un disturbo neurologico che provoca un impulso irresistibile a muovere le gambe, spesso interrompendo il sonno. La ricerca suggerisce che i cannabinoidi, in particolare il THC (tetraidrocannabinolo) e il CBD (cannabidiolo), possono avere effetti terapeutici sia sull'apnea notturna che sulla sindrome delle gambe senza riposo. È stato riscontrato che il THC riduce la frequenza delle apnee (pause nella respirazione) e migliora la qualità complessiva del sonno nelle persone affette da apnea notturna. Il CBD, d'altro canto, si è dimostrato promettente nell'alleviare i sintomi della sindrome delle gambe senza riposo, come l'irresistibile impulso a muovere le gambe e le sensazioni sgradevoli che lo accompagnano.

I consumatori regolari di cannabis che smettono di usarla meritano una menzione a parte, poiché il principale sintomo di astinenza nelle persone dipendenti dalla cannabis è l'insonnia, caratterizzata da difficoltà ad addormentarsi e a mantenere il sonno, che può durare per diverse settimane o mesi dopo l'interruzione del consumo. Questo fatto dimostra in ogni caso quanto l'equilibrio e la salute del SEC siano essenziali per riuscire a dormire e a rimanere addormentati.

Quindi, i cannabinoidi sono utili o no per il trattamento dei disturbi del sonno?

La risposta è sì, ma devono essere assunti con attenzione e con la consapevolezza dei potenziali rischi e dei benefici attesi. A questo proposito, è fondamentale discutere con il proprio medico strategie per evitare lo sviluppo di tolleranza ai cannabinoidi, come ad esempio combinare i cannabinoidi con basse dosi di melatonina o altri ipnotici, interrompere il trattamento per una settimana ogni otto-dodici settimane per consentire la normalizzazione del SEC, incorporare altre strategie che inducono il sonno, come la meditazione e l'esercizio fisico, evitare l'assunzione di caffeina e altri stimolanti dopo mezzogiorno, rivedere le abitudini e i comportamenti intorno al momento di andare a letto, ad esempio evitando la luce blu degli schermi elettronici almeno un'ora prima di coricarsi, e così via. Come in ogni trattamento che coinvolge il SEC, un aspetto cruciale da considerare è la dieta, che dovrebbe essere sempre ricca di grassi sani, pre e probiotici, poiché il SEC è anche coinvolto nella regolazione del microbiota, in una complessa danza con molte molecole di segnalazione lipidica come palmitoil-etanol-ammide (PEA) e etil-etanol-ammide (OEA) e molte altre che compongono quello che oggi chiamiamo endocannabinobioma.

In conclusione, la ricerca scientifica sul sistema endocannabinoide e la regolazione del sonno suggerisce che i cannabinoidi possono avere effetti positivi a breve e medio termine, ma che a lungo termine il consumo cronico di cannabis può influire negativamente sulla qualità del sonno. Sebbene i cannabinoidi siano promettenti nel trattamento dell'insonnia, della RLS e di altri disturbi del sonno, sono necessarie ulteriori ricerche per determinarne l'efficacia e la sicurezza. Come sempre, è importante parlare con un medico prima di usare i cannabinoidi per trattare qualsiasi problema ed esplorare altre opzioni terapeutiche.

Bibliografia

1. Kaul, M., Zee, P.C. & Sahni, A.S. Effects of Cannabinoids on Sleep and their Therapeutic Potential for Sleep Disorders. Neurotherapeutics 18, 217–227 (2021). https://doi.org/10.1007/s13311-021-01013-w

2. Viola Brugnatelli, Mres; Fabio Turco, PhD. Principles of Clinical Cannabinology. A Comprehensive Guide to Medical Cannabis in Europe. CannabiScientia. Prohibition Partners. 2023. pp 54-66

3. Tomkiewicz, M., Tomkiewicz, J., et. al. (2023). CBD and THC - influence on insomnia, sleep apnea and restless leg syndrome - review based on recent advances. Journal of Education, Health and Sport, 13(3), 320–330. https://doi.org/10.12775/JEHS.2023.13.03.041

4. Kuhathasan N, Minuzzi L, MacKillop J, Frey BN. The Use of Cannabinoids for Insomnia in Daily Life: Naturalistic Study. J Med Internet Res. 2021 Oct 27;23(10):e25730. doi: 10.2196/25730. PMID: 34704957; PMCID: PMC8581757.

5. Weston-Green Katrina, Clunas Helen, Jimenez Naranjo Carlos. Review of the Potential Use of Pinene and Linalool as Terpene-Based Medicines for Brain Health: Discovering Novel Therapeutics in the Flavours and Fragrances of Cannabis. Frontiers in Psychiatry. (12) 2021. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2021.583211 DOI=10.3389/fpsyt.2021.583211