Trattamento di pazienti con disturbi da tic e Sindrome di Tourette con farmaci a base di cannabis

I disturbi da tic vengono identificati dalla presenza di tic motori e/o vocali. I tic motori sono movimenti involontari semplici o più complessi che possono verificarsi in tutto il corpo, ma più spesso sono localizzati nel viso e nella testa. I tic vocali sono caratterizzati da suoni o rumori "semplici" senza senso, ma possono anche essere più "complessi", comprese le volgarità. La sindrome di Tourette (ST) è un disturbo neurologico-psichiatrico complesso identificato dalla presenza di tic motori multipli e di almeno un tic vocale.

Disturbi da tic e sindrome di Tourette

La ST è un disturbo del neurosviluppo e quindi si manifesta nell'infanzia - in genere all'età di 6-8 anni. La stragrande maggioranza dei pazienti con ST, tuttavia, soffre non solo di tic motori e vocali, ma anche di uno o più disturbi comportamentali come il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), comportamento ossessivo-compulsivo (DOC), ansia, depressione, attacchi di rabbia, comportamento autolesionistico, disturbo del sonno, ma anche problemi di apprendimento e disturbo dello spettro autistico. Pertanto, in molti pazienti la qualità della vita è sostanzialmente compromessa.

Trattamento dei pazienti con disturbi da tic e Sindrome di Tourette

A causa della complessa sintomatologia e dei cambiamenti nella presentazione clinica col passare del tempo, il trattamento dei pazienti con ST è spesso impegnativo. Fino ad oggi, i tic non possono essere curati. Le strategie di trattamento consolidate per i tic riguardano la terapia comportamentale o la farmacoterapia con farmaci antipsicotici. Mentre la terapia comportamentale non causa effetti collaterali, in media si può ottenere un miglioramento dei tic solo del 30%. Rispetto alla terapia comportamentale, la farmacoterapia con antipsicotici è più efficace e spesso porta a una riduzione dei tic del 50% circa. Tuttavia non tutti i pazienti traggono beneficio dai farmaci antipsicotici che in molti pazienti causano effetti collaterali rilevanti come sedazione, aumento di peso e disfunzioni sessuali. Inoltre, i pazienti, che soffrono di disturbi psichiatrici clinicamente rilevanti, hanno bisogno di un trattamento combinato, poiché fino ad oggi non si conosce alcun approccio terapeutico che migliori non solo i tic, ma anche le comorbidità psichiatriche. Pertanto, molti pazienti con ST sono insoddisfatti delle strategie di trattamento disponibili e cercano una medicina alternativa.

In questo contesto, urgono nuove strategie di trattamento per questo gruppo di pazienti. Idealmente, questi nuovi trattamenti (i) sono associati a minori effetti collaterali rispetto alle sostanze disponibili, (ii) determinano un miglioramento più soddisfacente - o addirittura una regressione completa - dei tic, (iii) sono anche efficaci in pazienti che in altro modo resistono al trattamento e sono gravemente colpiti, e (iv) migliorano non solo i tic, ma l'intero spettro della malattia, compresi diversi sintomi psichiatrici come ADHD, DOC e depressione.

Farmaci a base di cannabis per pazienti con disturbi da tic e sindrome di Tourette

Casi clinici

Nel 1988, per la prima volta è stato ipotizzato che la cannabis sarebbe potuta essere una cura alternativa per i pazienti che soffrono di ST. In questa relazione sono stati descritti tre pazienti maschi di 15, 17 e 39 anni, che hanno sperimentato una riduzione dei tic motori e delle sensazioni di stimolo premonitore, un miglioramento delle tendenze al comportamento autolesivo, dell'attenzione e del comportamento ipersessuale, nonché una sensazione generalizzata di rilassamento quando fumavano cannabis. Non si sono verificati effetti collaterali e l'effetto del trattamento è stato stabile nel tempo e non è diminuito. Dopo questa relazione iniziale, è stato pubblicato un piccolo numero di studi di casi che descrivono gli effetti benefici della cannabis e di altri farmaci a base di cannabis in pazienti con ST. Non esistono studi disponibili sui gravi effetti collaterali o sulla dipendenza da cannabis. Nella maggior parte di questi studi, gli autori riferiscono di effetti positivi sia sui tic che sui sintomi psichiatrici. In molti dei pazienti la farmacoterapia con altre sostanze (come gli antipsicotici per il trattamento dei tic, il metilfenidato per il trattamento dell'ADHD, o gli antidepressivi per il trattamento della depressione, ansia e DOC) potrebbe essere interrotta.

Studi retrospettivi sulla cannabis

Nel 1998, in Germania è stato condotto un sondaggio tra i pazienti con ST per identificare la frequenza e l'effetto dell'uso (illegale) di cannabis. Su 64 pazienti intervistati, 17 (27%) hanno riferito l'uso di cannabis e di questi 14 (82%) hanno riferito di sentire che la cannabis migliorava i propri tic e gli impulsi premonitori così come i sintomi comportamentali come DOC e ADHD.

In linea con questi dati, solo recentemente dei ricercatori canadesi hanno riportato i risultati di una valutazione retrospettiva sull'efficacia e la tollerabilità della cannabis in 19 adulti con ST. In media, hanno trovato una riduzione dei tic del 60%, e il 95% dei pazienti è stato trovato almeno "molto migliorato". In diversi pazienti, inoltre, è stato riportato un miglioramento dei problemi psichiatrici. La cannabis è stata generalmente ben tollerata e si sono verificati solo lievi effetti collaterali, come diminuzione della concentrazione, della motivazione e della memoria a breve termine, ansia, aumento dell'appetito, sedazione e secchezza della bocca e degli occhi.

In uno studio retrospettivo, abbiamo analizzato i dati di 98 pazienti con ST (età media = 28.2 (+13.7) anni) trattati con diversi farmaci a base di cannabis nel nostro ambulatorio specializzato sulla Tourette presso la "Hannover Medical School" di Hannover in Germania (dati non pubblicati). La maggior parte dei nostri pazienti ha usato cannabis illegale (da diverse fonti) (71%) per il trattamento della ST. Solo il 37% dei pazienti è stato trattato con tetraidrocannabinolo (THC, dronabinolo, l'ingrediente più psicoattivo della cannabis), il 32% ha ricevuto un trattamento con nabiximols (Sativex®, un estratto di cannabis standardizzato per THC e cannabidiolo (CBD) in un rapporto 1:1), e il 22% ha utilizzato la cannabis ad uso terapeutico (standardizzata) (presa da una farmacia). L'alta percentuale di cannabis illegale - rispetto alla bassa percentuale di trattamenti con cannabis terapeutica - è legata al fatto che in Germania solo nel marzo 2017 le leggi nazionali sono cambiate e solo a partire da quella data la cannabis può essere prescritta dai medici. Prima del marzo 2017, il trattamento con cannabis terapeutica era limitato a un piccolo gruppo di pazienti, che aveva ricevuto un permesso specifico dall'agenzia federale tedesca per l'oppio. Tuttavia, quando si è chiesto ai pazienti il tipo preferito di farmaco a base di cannabis (se disponibile), è interessante notare che 2/3 dei pazienti hanno risposto che avrebbero preferito la cannabis terapeutica per via inalatoria (presa da una farmacia) rispetto ad altri farmaci a base di cannabis. In linea con questa prima scelta, è stato riferito che la cannabis terapeutica è più efficace nel ridurre i tic rispetto ad altri farmaci a base di cannabis (in ordine decrescente): nel 100% (N=21) dei pazienti che usano cannabis terapeutica, nel 90% (=67) che usano cannabis illegale, nel 77% (N=35) che usano THC (dronabinol), e nel 76% (N=33) che usano nabiximols (Sativex®) (risposte multiple possibili). Di conseguenza, i pazienti hanno anche valutato la cannabis (sia da fonti illegali che la cannabis terapeutica presa da una farmacia) più efficace del nabiximols (Sativex®) e del THC (dronabinol) nel ridurre i sintomi psichiatrici inclusi DOC, ADHD, depressione, disturbi d'ansia, comportamento autolesionistico, attacchi di rabbia, e problemi di sonno. Complessivamente, i pazienti hanno definito la cannabis migliore sia rispetto al nabiximols (Sativex®) che al THC (dronabinol).

Studi controllati con placebo utilizzando il THC

Attualmente, sono stati condotti solo due studi preliminari controllati per indagare l'efficacia e la sicurezza del THC (dronabinol) somministrato per via orale in pazienti con ST. In uno studio pilota, una singola dose di THC è stata messa a confronto con il placebo in uno studio incrociato su 12 adulti. In uno studio di follow-up, l'efficacia e la tollerabilità del THC sono state confrontate con il placebo in un test di 6 settimane su 24 adulti. In entrambi gli studi, il trattamento con il THC ha portato a un significativo miglioramento dei tic. Non si sono verificati effetti collaterali gravi, ma lievi effetti indesiderati transitori come vertigini e stanchezza.

Profilo degli effetti collaterali dei farmaci a base di cannabis

E' interessante notare che ci sono alcune prove che dimostrano che la tollerabilità e il profilo degli effetti collaterali della cannabis e dei farmaci a base di cannabis possono essere diversi nei pazienti con ST rispetto a soggetti sani. Parallelamente ai suddetti studi controllati, le prestazioni neuropsicologiche e le funzioni cognitive sono state preventivamente studiate, durante e dopo il trattamento con THC (dronabinol). In questi studi, non sono stati osservati effetti dannosi del THC su nessuno degli esami effettuati. Misurando la durata immediata della memoria verbale, si è rilevata persino una tendenza verso un miglioramento durante il trattamento con THC (dronabinol). Completamente in linea con questi risultati, in un singolo caso di studio, il trattamento con THC in un paziente di 42 anni con ST ha portato non solo a una riduzione del 75% dei tic, ma anche a un miglioramento della sua capacità di guida misurata da test di guida standardizzati.

Riepilogo e prospettiva

Sulla base di questi risultati ottenuti da rapporti clinici e studi preliminari controllati, è stato evidenziato che i farmaci a base di cannabis possono essere una nuova e promettente strategia di trattamento per i pazienti con ST. Tuttavia, è stato anche ipotizzato che la ST potrebbe essere causata da una disfunzione del sistema endocannabinoide nel cervello. Questa ipotesi è perfettamente conforme all'osservazione clinica secondo cui il trattamento con farmaci a base di cannabis porta a un miglioramento sia dei tic che dei problemi comportamentali, senza causare una compromissione clinicamente rilevante della concentrazione e delle funzioni psicomotorie. Poiché è noto che il sistema endocannabinoide modula diversi altri sistemi neurotrasmettitoriali nel cervello (compresi i sistemi dopaminergico, GABAergico, serotoninergico e glutaminergico), una disfunzione nel sistema endocannabinoide centrale porterà a squilibri in diversi altri sistemi trasmettitoriali, spiegando, quindi, la complessa sintomatologia clinica nella ST.

Motivati da questi dati promettenti, diversi studi clinici sono stati avviati per approfondire ulteriormente l'efficacia e la tollerabilità di diversi farmaci a base di cannabis nel trattamento di pazienti affetti da ST, compresi nabiximols (Sativex®), THC (dronabinol) e cannabis terapeutico. Inoltre, sono già stati avviati o sono in preparazione studi pilota che analizzano gli effetti dei modulatori dei cannabinoidi e il cosiddetto "effetto entourage" in questo gruppo di pazienti. L'effetto entourage può essere ottenuto con sostanze che potenziano l'azione dei cannabinoidi endogeni come l'anandamide. Questi studi sono finanziati da aziende farmaceutiche o dalla Società Tedesca di Ricerca (DFG). Quindi, le nostre conoscenze circa gli effetti della medicina a base di cannabis nei pazienti con ST si amplieranno sicuramente nei prossimi anni. Questo è importante e sarà molto utile per i pazienti con ST, perché fino ad oggi - almeno in Germania e in molti altri paesi europei - molti medici esitano a prescrivere la cannabis terapeutica, le assicurazioni sanitarie spesso rifiutano di coprire i costi per questo tipo di trattamento, e i pazienti sono spesso stigmatizzati come consumatori ricreativi di cannabis e cannabis-dipendenti, invece di essere generalmente considerati come pazienti che usano semplicemente quel farmaco che è più efficace per il trattamento dei loro sintomi.