Door Manuel Guzmán
Manuel Guzmán is hoogleraar biochemie en moleculaire biologie aan de Complutense Universiteit van Madrid, lid van de Spaanse Koninklijke Academie voor Farmacie en lid van de Raad van Bestuur van de Internationale Associatie voor Cannabis als Medicijn (IACM). Zijn onderzoek richt zich op de studie van het werkingsmechanisme en de therapeutische eigenschappen van cannabinoïden, met name in het zenuwstelsel. Zijn werk heeft geleid tot meer dan honderd publicaties in internationale vakbladen, naast verschillende internationale octrooien voor de mogelijke therapeutische toepassingen van cannabinoïden in kankerbestrijdende of neuroprotectieve geneesmiddelen. Hij werkt regelmatig samen met instellingen die wetenschappelijke studies beoordelen en onderzoek financieren.
De grote meerderheid van de klinische onderzoeken die het therapeutische gebruik ondersteunt van wat bekend staat als 'cannabis', is in feite uitgevoerd met gezuiverde cannabinoïden (vooral de THC-fytocannabinoïde en het synthetische derivaat Nabilone), evenals met een gestandaardiseerd extract van Cannabis sativa dat een equimoleculair aandeel THC en CBD (Sativex) bevat. Grotendeels als gevolg van de verbodsbepalingen die al decennia wereldwijd van kracht zijn, zijn er helaas maar heel weinig onderzoeken die het gebruik van bijvoorbeeld verdampte plantaardige cannabis of cannabisoliën hebben bestudeerd. Wat kan er met de huidige beschikbare informatie gesuggereerd of geïnterpreteerd worden over de overeenkomsten of verschillen van de therapeutische effecten van deze preparaten die zo gevarieerd zijn?
Vanuit een chemisch oogpunt is cannabis een zeer heterogene stof. Het is daarom niet eenvoudig om de exacte effecten ervan op een specifieke gebruiker te bepalen. Elke patiënt is een individuele biologische entiteit en een cannabissoort (of een bepaalde dosis ervan) die geschikt is voor de ene persoon, is mogelijk niet geschikt voor een andere. Gezien de honderden verbindingen die tot dusver in C. sativa-preparaten zijn aangetroffen (cannabinoïden, terpenen, polyfenolen, steroïden, flavonoïden, enz.), is het duidelijk dat een aanzienlijk deel ervan, tenminste theoretisch, biodynamische effecten op het menselijke organisme zou kunnen uitoefenen. Er zijn echter geen nauwkeurige wetenschappelijke studies over de effecten van het merendeel van deze verbindingen en hun mogelijke biochemische interacties. Tegenwoordig wordt vrij algemeen aanvaard dat de farmacologische eigenschappen van cannabis (zowel bij muizen en andere proefdieren, en bij de Homo sapiens) hoofdzakelijk te danken zijn aan de cannabinoïden, waarvan we al veel weten. Hoewel C. sativa deze verbindingen in gecarboxyleerde vorm produceert (bijv.THCA en CBDA), is de overgrote meerderheid van het therapeutische gebruik van cannabis en cannabinoïden tot nu toe beperkt tot gedecarboxyleerde vormen, die meestal THC en/of CBD bevatten, en daarom zijn deze het onderwerp van dit artikel.
Op basis van studies in cellen en proefdieren zijn er enkele farmacologische interacties beschreven tussen verschillende componenten van cannabis, bijvoorbeeld met betrekking tot de werking op het levermetabolisme door enzymen van de CYP-familie. Er is echter nog steeds geen wetenschappelijk/klinisch bewijs dat dergelijke interacties significant optreden bij daadwerkelijke gebruikers van medicinale cannabis. Naar mijn mening lijkt het zeer waarschijnlijk dat het beroemde 'entourage-effect' (combinatie-effect) in zijn oorspronkelijke betekenis overdreven is (bijvoorbeeld, endogene moleculen die lijken op anandamine zouden de biologische activiteit ervan vergemakkelijken) en ook in zijn extrapolatie naar cannabis (bijvoorbeeld, andere terpenen en cannabinoïden dan THC zouden de therapeutische activiteit vergemakkelijken). De "klassieke" therapeutische eigenschappen van THC-rijke cannabispreparaten zijn dus mogelijk te danken aan het feit dat THC de cannabinoïde CB1-receptor activeert op specifieke anatomische locaties in het menselijk lichaam. Dit heeft bijvoorbeeld effect op het verminderen van misselijkheid en braken, het opwekken van de eetlust, het verminderen van het energieverbruik, het verminderen van spasticiteit en het verminderen van pijn (in dit laatste geval is het waarschijnlijk dat deze effecten worden gemedieerd door de cannabinoïde CB2-receptor). Aan de andere kant zijn de therapeutische eigenschappen van cannabispreparaten die rijk zijn aan CBD mogelijk te wijten aan de biodynamische werking van CBD (waarvan de moleculaire basen nog niet goed bekend zijn). Deze eigenschappen omvatten bijvoorbeeld de anticonvulsieve en antipsychotische effecten van deze verbinding. CBD is onlangs tot het "nieuwe mediamolecuul" of de "magische pil" bestempeld, maar naar mijn mening op een verkeerde manier, omdat het idee is gebaseerd op een overmatig optimistische interpretatie van laboratoriumstudies: "als het werkt bij muizen, dan werkt het ook wel bij patiënten." Het is gemakkelijk te begrijpen waarom deze redenering onjuist is en duidelijk dat we nog veel moeten leren over de effecten van CBD op mensen, niet alleen op de eerdergenoemde gebieden en op meer geavanceerde gebieden zoals epilepsie en schizofrenie, maar ook in andere mogelijke niches, zoals colitis ulcerosa, graft-versus-host-ziekte, angststoornissen en stofwisselingsziekten. Dit is slechts een greep uit de gebieden waar momenteel veelbelovende onderzoeken worden uitgevoerd.
In ieder geval wordt het idee dat CBD de veiligheid van cannabispreparaten kan verhogen steeds meer geaccepteerd; uitgebalanceerde preparaten met THC en CBD zouden een groter therapeutisch venster hebben dan preparaten die rijk zijn aan THC en arm aan CBD. Deze laatste combinatie kan bijvoorbeeld acute episodes van psychose en angst veroorzaken. Er is echter nog geen antwoord op de vraag 'wat zijn de beste THC/CBD-verhoudingen voor elke ziekte en met name het pathologische stadium?' Het beantwoorden van deze vraag zou een enorme onderzoeksinspanning vergen in het laboratorium en vooral in klinische studies. Naar mijn mening zouden deze onderzoeken op specifieke variabelen in grote populaties patiënten een voorspelbaar kleine impact hebben. Daarom geloof ik dat het veel praktischer is om dit aspect "aan te passen" en de THC/CBD-verhoudingen te definiëren die het beste zijn afgestemd (qua werkzaamheid en verdraagbaarheid) op de specifieke behoeften van elke specifieke patiënt op elk specifiek moment. Tot dusver zijn er voor grote cohorten patiënten alleen uitvoerige onderzoeken gedaan met Sativex, waarvan de eerste klinische gegevens al snel convergeerden naar een THC/CBD-verhouding van 1: 1. Voor de "klassieke" therapeutische cannabinoïde toepassingen, met name bij spasticiteit en neuropathische en oncologische pijn, zoals overwegend onderzocht met Sativex, is de gemiddelde onderhoudsdosis ongeveer 8 verstuivingen (= 22 mg THC en 20 mg CBD) per dag. Helaas zijn er nog steeds geen analoge gegevens met gestandaardiseerde cannabisextracten die andere THC/CBD-verhoudingen bevatten.
Er is momenteel geen exacte kennis over de biologische werking van terpenen of hun farmacologische interacties met cannabinoïden in het menselijk organisme. Het is mogelijk dat bepaalde terpenen sommige van de therapeutische werkingen van cannabinoïden bevorderen (bijv. de ontstekingsremmende werking van Β-caryofylleen en de kalmerende werking van myrceen). Houd er echter ook rekening mee dat sommige terpenen nadelige effecten kunnen hebben op de gezondheid (limoneen en linalool veroorzaken bijvoorbeeld huidallergenen door oxidatie, evenals methacroleïne, benzeen en andere giftige producten door verbranding). Kort samengevat: er zijn absoluut verdergaande onderzoeken vereist op dit gebied.
Een andere vraag die soms wordt gesteld is over het verschil in het gebruik van cannabinoïden die uit cannabis zijn geïsoleerd en cannabinoïden die in een laboratorium worden gesynthetiseerd. Het is duidelijk dat er voor een individuele fytocannabinoïde geen chemisch verschil mag zijn; pure Δ9-THC is een unieke moleculaire entiteit met dezelfde atomaire samenstelling en stereochemie, ongeacht of het wordt verkregen uit cannabis of geproduceerd in een laboratorium. Er kunnen echter verschillen zijn tussen geïsoleerde cannabinoïden die zijn verkregen uit natuurlijke bronnen en die zijn geproduceerd in een laboratorium, als het chemische syntheseproces niet correct wordt uitgevoerd en daarbij nevenproducten of andere onzuiverheden worden geproduceerd. Er zijn bijvoorbeeld gegevens die aantonen dat twee stereo-isomeren van CBD, aangeduid als (+) - CBD en (-) - CBD, verschillende biodynamische eigenschappen hebben. Dus als mengsels van beide producten worden verkregen in een syntheseproces kan dit een moeilijk voorspelbare farmacologische werking hebben en afwijken van die (-) - CBD die aanwezig is in cannabis. Kortom, in vitro cannabinoïden moeten heel nauwkeurig worden gesynthetiseerd om een product te genereren dat correct kan worden getraceerd.
Ondanks de vele inspanningen die de afgelopen drie decennia door talloze laboratoria over de hele wereld zijn geleverd om synthetische fytocannabinoïde-derivaten te produceren, is tot nu toe alleen Nabilone op de markt gebracht. Door de farmacologische kenmerken (hoog receptoractiverend vermogen, cannabinoïde CB1-receptor, onvoorspelbare opname door de spijsvertering, beperkt therapeutisch venster, enz.) is Nabilone geen therapeutisch alternatief gebleken voor THC/dronabinol, Sativex of gestandaardiseerde cannabispreparaten. Dus moeten we ons hden op medicinaal gebied met name beperken tot het gebruik van fytocannabinoïden of cannabispreparaten en niet de synthetische cannabinoïden.
Kortom, cannabis is een plant met een complexe en gevarieerde chemische samenstelling. Het is dus essentieel om de exacte chemotype(n) te definiëren om het als therapeutische optie voor te kunnen schrijven aan specifieke patiënten. In grote lijnen is THC echter het belangrijkste therapeutische middel in de meest gebruikte cannabispreparaten; dat wil zeggen, preparaten met hoge THC/CBD-verhoudingen. CBD komt in enkele minder gebruikte cannabispreparaten voor in hoge CBD/THC-verhoudingen. De aanwezigheid van CBD kan de veiligheid verhogen en zo het therapeutische venster van THC vergroten. Met andere woorden, een combinatie van THC en CBD, of een cannabispreparaat dat rijk is aan THC en CBD, kan uiteraard, mits goed gestandaardiseerd en getraceerd, worden beschouwd als een "therapeutisch verbeterde versie van THC". Ik ben echter van mening dat het nog steeds niet mogelijk is om het bestaan van een "entourage-effect" in cannabis resoluut te ondersteunen, afgezien van de mogelijke complementaire werking tussen THC en CBD, de twee belangrijkste cannabinoïden. Helaas is het heden onmogelijk om klinische proeven te ontwikkelen met tienduizenden patiënten om verschillende pure cannabinoïden te vergelijken, alleen of in combinatie met andere cannabinoïden en terpenen, samen met cannabisextracten, met verschillende toedieningsmethodes en voor verschillende ziekten. Dit is absoluut onhaalbaar qua geld, tijd en menselijke inzet, vooral onder de huidige beperkende wetgeving voor het uitvoeren van klinische onderzoeken met stoffen die als verdovende middelen worden geclassificeerd. Daarom zou het realistischer zijn om een multifactoriële benadering van het probleem te overwegen vanuit drie complementaire niveaus: (a) Preklinische studies (in cellen in kweek- en proefdieren) om de interacties tussen verschillende verbindingen (cannabinoïden en niet-cannabinoïden) te onderzoeken, vanuit een biochemisch, farmacologisch en gedragsperspectief, die mogelijke therapeutische combinaties kunnen suggereren. (b) Gecontroleerde klinische onderzoeken met de meest geschikte selectie combinaties van verbindingen om nauwkeurige gegevens te verzamelen over de werkzaamheid en veiligheid (bijv. dosering en behandelingsduur, farmacokinetische parameters). (c) Observatiestudies met verschillende chemotypen, preparaten en toedieningsmethoden, voornamelijk onder toezicht van medicinale cannabisverstrekkingsprogramma's, om bijvoorbeeld informatie te verzamelen of cannabisoliën of plantaardige cannabis effectiever en/of beter verdragen worden dan THC en CBD (alleen of gecombineerd in verschillende verhoudingen).
