De biologische effecten van minder bekende fytocannabinoïden

De cannabisplant bevat meer dan honderd chemicaliën, ofwel fytocannabinoïden. Deze hebben elk hun eigen, unieke farmacologische profiel, biologische werking en dus ook therapeutisch potentieel. Onze wetenschappelijke kennis heeft zich gericht op de twee meest bekende (en overvloedig aanwezige) fytocannabinoïden: delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD), maar enkele minder overvloedig aanwezige chemicaliën staan de laatste tijd ook meer in de belangstelling.

Het betreft cannabigerol (CBG), cannabichromeen (CBC), delta-9-tetrahydrocannabivarine (THCV), cannabivarine (CBV) en cannabidivarine (CBDV). Sporen van andere cannabinoïden die in cannabis worden aangetroffen zijn onder meer cannabinodiol (CBND), cannabielsion (CBE), cannabicyclol (CBL) en cannabitriol (CBT), maar er is heel weinig bekend over deze chemicaliën. THC en CBD worden in de plant aangetroffen als hun voorlopers, delta-9-tetrahydrocannabinolzuur (THCA) en cannabidiolzuur (CBDA), en THCA en CBDA worden ook wetenschappelijk onderzocht. Dit artikel geeft een overzicht van onze huidige kennis over de minder bekende fytocannabinoïden (inclusief THCA en CBDA) en hun mogelijke toepassing als geneesmiddel.

THCA

THCA is de voorloper van THC die door de plant wordt gemaakt. Met behulp van decarboxylering (een verandering in de chemische structuur) wordt THCA door warmte, licht en tijd (bijv. door het te verwarmen, te roken of te koken) omgezet in THC. In tegenstelling tot THC wordt THCA niet geassocieerd met een psychotrope werking bij apen, muizen of honden. Aangezien we weten dat deze werking veroorzaakt wordt door de activering van de CB1-receptor, lijkt het erop dat THCA geen sterke activator is van deze receptor. Het bestaande onderzoek naar de biologische effecten van THCA is zeer beperkt. Wat we wel weten is volledig afgeleid uit studies op dieren. Zo is het bij ratten aangetoond dat THCA misselijkheid tegengaat (het was al bekend dat THC dit ook doet). In deze studie is ook ontdekt dat de effecten van THCA worden veroorzaakt door de CB1-receptor. Maar, in tegenstelling tot THC verlaagt THCA niet de lichaamstemperatuur of voortbewegingsfunctie, normaliter CB1-gemedieerde reacties. Het is dan ook interessant dat THCA bepaalde CB1-reacties wel kan veroorzaken, en andere weer niet. Een studie in menselijke macrofagen (witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het overspoelen en verteren van vreemde stoffen) toonde aan dat THCA ontstekingen kon remmen, maar niet via de CB1- of CB2-receptor. Een andere studie toonde aan dat THCA antioxiderend werkt in de hersencellen van muizen en dat het de cellen kon beschermen tegen een chemisch geïnduceerde celdood. THCA kan ook cyclo-oxygenase remmen (COX) activiteit (hetzelfde werkingsmechanisme als aspirine of ibuprofen). Gezamenlijk wijzen deze studies aan dat er, ondanks het zeer beperkte bewijs, aanleiding is om te beweren dat THCA op zich gunstige effecten heeft die verder onderzocht zouden moeten worden, vooral omdat deze effecten kunnen worden bereikt zonder het psychotrope effect dat veel patiënten niet altijd willen. Er zijn inderdaad individuele casusrapporten van patiënten die baat hebben gehad bij THCA in geval van epilepsie en kankerpijn, wat dus suggereert dat dit waar zou zijn.

Delta-9-tetrahydrocannabivarine (THCV)

THCV is homoloog (d.w.z. met een vergelijkbare chemische structuur) aan THC, maar volgens onderzoekers is THCV geen CB1-activator, maar een CB1-antagonist (receptor-remmer). Daarmee heeft THCV therapeutisch potentieel voor de behandeling van stofwisselingsstoornissen en gewichtsverlies (voorkomen van eetaanvallen). Bij onderzoek met ratten is aangetoond dat THCV levervetten verlaagt, de vetverbranding bij dieren verhoogt en in muizen met overgewicht de insulinegevoeligheid herstelt en de eetlust verlaagt met gewichtsverlies tot gevolg. Om deze positieve metabolische effecten van THCV bij mensen te testen is deze samenstelling onlangs getest in onderzoeken met gezonde vrijwilligers en in klinische studies. Bij 20 gezonde vrijwilligers veranderde een enkele dosis van 10 mg THCV elementen van de hersenfunctie die mogelijk gerelateerd zijn aan voedselinname. Bij 20 vrijwilligers die 10 mg THCV hadden ingenomen werd verhoogde hersenactiviteit waargenomen bij chocola en ook verhoogde reacties bij aversieve prikkels. Bij patiënten met diabetes type 2 waren na 12 weken behandeling met THCV (5 mg tweemaal daags) de nuchtere bloedsuikers verlaagd, wat mogelijk duidt op een betere controle van de bloedsuikerspiegel. Een ander onlangs uitgevoerd onderzoek onder 10 cannabisgebruikers heeft aangetoond dat de toediening van 10mg THCV gedurende 5 dagen bepaalde THC-symptomen verminderde. Dit is weer een aanwijzing dat THCV de CB1-receptor remt. In al deze onderzoeken bij mensen werd gerapporteerd dat THCV goed werd verdragen.

Celstudies in laboratoria hebben aangetoond dat THCV een ontstekingsremmende werking bij muizenmacrofagen heeft via de CB2-receptor. THCV vermindert ook de door ontsteking veroorzaakte vernauwing van de luchtwegen in cavia's, ontsteking en ontstekingspijn bij muizen en ontsteking en leverschade veroorzaakt door zuurstoftekort (ook via CB2). THCV vermindert vetvorming, proliferatie en ontstekingen in menselijke huidcellen. Daarom hebben de auteurs voorgesteld het te gebruiken als antiacnemiddel. THCV vermindert ook blaascontractiliteit bij muizen. Bij ratten had behandeling met THCV een anti-psychotische werking via de serotoninereceptor die mogelijk wijst op een therapeutisch potentieel voor schizofrenie. Ook had het een neuroprotectieve werking in een model van de Ziekte van Parkinson en in een ratmodel verminderde het epileptische aanvallen. Net als THC vermindert ook THCV misselijkheid bij ratten.

Alles bij elkaar genomen is er wetenschappelijk bewijs dat een aantal aandoeningen mogelijk kunnen worden behandeld met THCV, met een CB1-antagonisme-, CB2-agonisme- en 5HT1A-agonisme-profiel. Tot nu toe tonen studies bij mensen aan dat THCV (in de ingenomen doses) veilig is en goed wordt verdragen en dus het potentieel heeft om verder te worden onderzocht in klinische studies.

CBDA

Cannabidiolzuur (CBDA) is de voorloper van CBD dat met warmte, licht en tijd door de plant wordt gedecarboxyleerd tot CBD. Er is beperkt onderzoek gedaan naar CBDA met name gericht op de anti-misselijkheidseffecten van CBDA. Net als CBD onderdrukt CBDA misselijkheid en overgeven bij ratten en spitsmuizen via de serotoninereceptor (5HT1A). Ook verlaagt het darmbeweeglijkheid. Vanwege dit effect kan CBDA een rol spelen in de behandeling van misselijkheid, bijvoorbeeld, bij patiënten die chemotherapie krijgen. Net als CBD werkt ook CBDA stressverlagend bij ratten, ook hier via de serotoninereceptor. Andere geïdentificeerde farmacologische doelen van CBDA zijn, onder andere, de remming van enzymen in het endocannabinoïde systeem TRPV1-activering en cyclooxygenase (COX) remming.

In experimenten met kankercellen hebben sommige studies een tumorbestrijdende werking van CBDA geïdentificeerd; CBDA verlaagt de groei van menselijke borstkankercellen. Ook is het aangetoond dat COX-1-remming door CBDA de prostaglandineproductie verhoogt in menselijke darmkankercellen. In een andere studie, waarin CBDA werd onderzocht in relatie tot een reeks kankercellijnen, werd echter niet vastgesteld dat CBDA de groei van kankercellen beïnvloedde. Het lijkt er dus op dat er nog meer onderzoek nodig is om te bepalen of deze nieuwe fytocannabinoïde kanker kan bestrijden.

Cannabidivarine (CBDV)

Het klinische gebruik van CBD bij epilepsie is bekend, maar er zijn ook aanwijzingen dat CBDV, een homoloog van CBD, een anti-epilepticum is. Dit is aangetoond in celstudies en in diermodellen wat aanleiding gaf tot menselijk onderzoek op dit gebied. Er is een beperkte klinische studie afgerond (hoewel de resultaten nog niet zijn gepubliceerd) over de veiligheid en verdraagbaarheid van CBDV (bekend als geneesmiddel GWP42006) bij epilepsie. Een vervolgonderzoek is geregistreerd op de website clinicaltrails.gov om patiënten te werven om de mogelijke anti-epileptische werking van CBDV bij volwassenen te onderzoeken (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02365610). Een andere geregistreerde studie wil de werkzaamheid en veiligheid van CBDV bij kinderen met autismespectrumstoornissen onderzoeken (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03202303). De gegevens verkregen in deze studies moeten aantonen of CBDV effectief is bij epilepsie en autisme.

In het laboratorium is aangetoond dat CBDV vetvorming en ontstekingen in menselijke huidcellen vermindert. Daarom hebben de auteurs voorgesteld het te gebruiken als antiacnemiddel. CBDV vermindert blaascontractiliteit bij muizen en kan mogelijk helpen bij blaasstoornissen. Net als CBD en CBDA onderdrukt CBDV ook misselijkheid in een ratmodel.

Cannabigerol (CBG)

CBG is een van de minder overvloedig aanwezige fytocannabinoïden die steeds meer in de belangstelling staat vanwege zijn farmacologische eigenschappen. Net als THC en CBD wordt het aangetroffen als cannabigerolzuur (CBGA) in de plant en wordt het gedecarboxyleerd tot CBG door warmte, licht en tijd. Twee recente dierstudies hebben aangetoond dat CBG mogelijk eetlustopwekkend is en dat fytocannabinoïden kunnen helpen bij eetstoornissen en ondergewicht. Een andere dierstudie heeft aangetoond dat behandeling met CBG ontstekingen verminderde in een muismodel van inflammatoire darmziekte​. Behandeling met CBG verbeterde ook de motorische functie, ontsteking en oxidatieve stress in een rattenmodel van de ziekte van Huntington en hetzelfde gold voor een van CBG afgeleide samenstelling, VCE-003.2, die ook werkzaam was in een model van multiple sclerose.

In vitro-laboratoriumstudies hebben aangetoond dat CBG celproliferatie en ontstekingen vermindert en de vetvorming in menselijke huidcellen verhoogt, zodat het mogelijk toegepast kan worden voor de behandeling van droge huid syndroom​. CBG vertoont ook antibacteriële eigenschappen tegen een aantal bacteriestammen. Een andere studie heeft aangetoond dat CBG de blaascontractiliteit bij muizen en bij mensen verminderd en niet via de CB1-of CB2-receptor.

Een aantal celstudies hebben uitgewezen dat CBG een tumorbestrijdende werking heeft. Dit is aangetoond door het vermogen van CBG om de groei van kankercellen te remmen en geprogrammeerde celdood te induceren in menselijke darmkankercellen, en in borst-, prostaat- en maagkankercellen, en in een cellijn van mondkanker. Dit kan, althans bij darmkanker, het gevolg zijn van de ontstekingsremmende effecten van CBG. In een in vivo-studie werd aangetoond dat behandeling met CBG de groei van tumorcellen remt bij darmkanker in diermodellen.

Al deze studies samen geven aan dat er interessante eigenschappen van CBG zijn die klinisch toegepast zouden kunnen worden met uitsluitend CBG, of in combinatie met andere fytocannabinoïden, maar deze samenstelling is nog niet als enkelvoudige samenstelling bij mensen getest.

Cannabichromeen (CBC)

CBC is een van de fytocannabinoïden die wordt gevormd uit cannabigerolzuur (zoals THC, CBD en CBG). In de tetrad test vertoont CBC de vier tekenen die wijzen op CB1-receptoractivering, maar alleen bij zeer hoge doses van 100 mg/kg. Experimenten hebben aangetoond dat CBC vetvorming en ontstekingen in menselijke huidcellen vermindert. Daarom hebben de auteurs voorgesteld het te gebruiken als antiacnemiddel. CBC heeft ook een ontstekingsremmende werking bij muizenmacrofagen via de CB1-receptor (witte bloedcellen) en behandeling met CBC vermindert ontstekingen en darmpermeabiliteit in een muismodel van een darmontsteking. Een vergelijkbare werking werd gevonden in een ander model van darmontsteking bij muizen waar de behandeling met CBC darmmotiliteit​ bleek te verlagen. CBC vermindert ook de ontsteking in de poot bij een pijnmodel in ratten, alhoewel dit niet via CB1 of CB2 was. Een andere studie heeft aangetoond dat CBC pijnvermindering bij ratten teweeg kan brengen via CB1 en TRPA. CBC lijkt ook te werken als een antidepressivum bij ratten. CBC verhoogt de levensvatbaarheid van neurale stamcellen maar remt hun differentiatie tot astroglia. CBC vertoont antibacteriële eigenschappen tegen een aantal bacteriestammen en tumorbestrijdende eigenschappen bij testen tegen verschillende kankercellijnen.

Cannabivarine (CBV), cannabinodiol (CBND), cannabielsion (CBE), Cannabicyclol (CBL), Cannabitriol (CBT)

Voor zover wij weten, zijn er geen gepubliceerde onderzoeken naar de biologische effecten van CBV, CBND, CBE, CBL of CBT.

Samenvatting

Van de meer dan 100 fytochemicaliën die in de cannabisplant worden aangetroffen, hebben we alleen echt bewijs over de biologische en mogelijk therapeutische werking van THCA, THCV, CBDA, CBV, CBG en CBC. Van deze stoffen zijn alleen THCV (bij diabetes en stofwisselingsstoornissen) en CBDV (bij epilepsie en autisme) als afzonderlijke moleculen bij mensen getest. Uit dier- en cellijnstudies weten we dat THCA, THCV, en CBDA misselijkheid kunnen helpen verminderen. CBG kan ook helpen bij het stimuleren van de eetlust. Aangezien deze samenstellingen geen psychotrope werking hebben, genieten ze wellicht de voorkeur boven THC dat vaak door kanker- en HIV-patiënten wordt gebruikt tegen misselijkheid en om de eetlust op te wekken. THCA, THCV, CBG en CBC hebben allemaal ontstekingsremmende eigenschappen in verschillende modellen, met therapeutische toepassingen voor een grote verscheidenheid aan ontstekingsaandoeningen. CBDA, CBG en CBC hebben mogelijk tumorbestrijdende eigenschappen. THCV en CBG zouden ook beschermend kunnen werken bij verschillende neurologische aandoeningen. Er is nog veel meer onderzoek nodig om sommige van deze veelbelovende bevindingen om te zetten in klinische studies om de doeltreffendheid van deze samenstellingen, hetzij als afzonderlijke samenstellingen, hetzij als combinaties van fytocannabinoïden, bij de mens aan te tonen.